Hari's Random Thoughts by Hariharan Ramamurthy: Dynamics of the Pain Processing System

Saturday, April 01, 2017

Dynamics of the Pain Processing System

Machine translation

నొప్పి ప్రాసెసింగ్ సిస్టమ్ డైనమిక్స్

అఫ్ఫెరెంట్ నొప్పి ప్రోసెసింగ్ యొక్క తీవ్రమైన యాక్టివేషన్ *

కణజాల గాయం-ప్రేరిత నొప్పి తెలియట

కణజాల గాయం సైకోఫిజిక్స్ *

పరిధీయ అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ మరియు కణజాల గాయం

పరిధీయ సున్నితత్వం ఫార్మకాలజీ

సెంట్రల్ సెన్సిటైజేషన్ మరియు కణజాల గాయం *

సెంట్రల్ ఫెసిలిటేషన్ ఆఫ్ ఫార్మకాలజీ *

నరాల గాయంతో ప్రేరిత నొప్పి తెలియట

నరాల గాయంతో నొప్పి * యొక్క సైకోఫిజిక్స్

నరాల గాయంతో నొప్పి Morphologic కరొలేట్స్

యాదృచ్ఛిక నొప్పి రాష్ట్రం

రప్పించే Hyperpathia *

ఇన్ఫ్లమేటరీ మరియు నరాల గాయంతో నొప్పి స్టేట్స్ మధ్య కన్వర్జెన్స్

అనేక కామన్ ఔషధ కారకాల యాక్షన్ యొక్క యంత్రాంగము అవలోకనం సవరించండి నొప్పి ప్రాసెసిసంగ్

నల్లమందు *

స్టీరాయిడ్ యాంటీ ఇన్ఫ్లమేటరీ డ్రగ్స్ *

N -Methyl-d -ఆస్పార్టేట్ల గ్రాహకం శత్రువులు *

Alpha2 -Adrenergic తీవ్రతలు

Gabapentinoid ఏజెంట్లు (Fig. 3.13)

ఇంట్రావీనస్ స్థానిక మత్తు

ముగింపు

ప్రస్తావనలు

నొప్పి నిర్వహణ యొక్క ముఖచిత్రం

నొప్పి నిర్వహణ

రెండవ ఎడిషన్

ఈ పుస్తకం స్వంతం అనుకుంటున్నారా?

ఎల్సివియర్ హెల్త్ బుక్స్టోర్ నేడు మీ కాపీని కొనుగోలు

హక్కులు మరియు కంటెంట్ను పొందండి

బుక్ అధ్యాయం

నొప్పి ప్రాసెసింగ్ సిస్టమ్ డౌన్లోడ్ PDF డైనమిక్స్

టోనీ L. Yaksh మరియు Z. డేవిడ్.లువో

నొప్పి నిర్వహణ, చాప్టర్ 3, 19-30

ఓపెన్ రీడింగ్ మోడ్

అధ్యాయము ఆకారం

అఫ్ఫెరెంట్ నొప్పి ప్రాసెసింగ్ 19 యొక్క తీవ్రమైన యాక్టివేషన్

కణజాల గాయం-ప్రేరిత నొప్పి తెలియట 20

కణజాల గాయం 20 సైకోఫిజిక్స్

పరిధీయ అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ మరియు కణజాల గాయం 20

అఫ్ఫెరెంట్ రెస్పాన్స్ గుణాలు 20

పరిధీయ సున్నితత్వాన్ని 20 ఫార్మకాలజీ

సెంట్రల్ సెన్సిటైజేషన్ మరియు కణజాల గాయం 21

పృష్ఠ హార్న్ రెస్పాన్స్ గుణాలు 21

సెంట్రల్ ఫెసిలిటేషన్ 22 ఫార్మకాలజీ

గ్లుటామాటే గ్రాహకాలకు మరియు వెన్నెముక ఫెసిలిటేషన్ 22

లిపిడ్ మీడియేటర్స్ 22

నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ 22

ఎంజైములు 23 Phosphorylating

Bulbospinal సిస్టమ్స్ 23

Nonneuronal కణాలు 24

నరాల గాయంతో ప్రేరిత నొప్పి తెలియట 24

నరాల గాయంతో నొప్పి 24 సైకోఫిజిక్స్

నాడి Morphologic కరొలేట్స్ గాయం నొప్పి 24

యాదృచ్ఛిక నొప్పి రాష్ట్రం 24

పరిధీయ మరియు సెంట్రల్ కార్యాచరణ జనరేషన్ 24

అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ సున్నితత్వం 26 లో మార్పులు

Hyperpathia 26 రప్పించే

దోర్సాల్ రూట్ నాడీగ్రంథి సెల్ క్రాస్ టాక్ 26

అఫ్ఫెరెంట్ మొలకెత్తిన 26

పృష్ఠ హార్న్ పునర్వ్యవస్థీకరణ 26

ఇన్ఫ్లమేటరీ మరియు నరాల గాయంతో నొప్పి స్టేట్స్ 27 మధ్య కన్వర్జెన్స్

అనేక కామన్ ఔషధ కారకాల యాక్షన్ యొక్క యంత్రాంగము అవలోకనం ఆ సవరించండి నొప్పి ప్రోసెసింగ్ 27

నల్లమందు 27

యాక్షన్ 27 సైట్స్

ఓపియాయిడ్ అనల్జీసియా 28 యొక్క యంత్రాంగము

నల్లమందు 28 Supraspinal యాక్షన్

మత్తుపదార్థాలు 28 స్పైనల్ యాక్షన్

నల్లమందు 29 పరిధీయ యాక్షన్

Supraspinal మరియు వెన్నెముక వ్యవస్థలు 29 మధ్య పరస్పర

స్టీరాయిడ్ యాంటీ ఇన్ఫ్లమేటరీ డ్రగ్స్ 29

స్టీరాయిడ్ యాంటి-ఇన్ఫ్లమేటరీ డ్రగ్స్ 29 పరిధీయ యాక్షన్

స్టీరాయిడ్ యాంటి-ఇన్ఫ్లమేటరీ డ్రగ్స్ 29 స్పైనల్ యాక్షన్

N -Methyl-d -ఆస్పార్టేట్ల గ్రాహకం శత్రువులు 30

ఆల్ఫా 2 -Adrenergic తీవ్రతలు 30

Gabapentinoid ఏజెంట్లు 30

ఇంట్రావీనస్ స్థానిక మత్తు 30

తీర్మానం 30

ప్రాథమిక అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ వెన్నెముక మరియు supraspinal స్థాయిలలో అనేక సర్క్యూట్ల క్రియాశీలతకు ఫలితాలు.చాప్టర్ 2 సమీక్షించిన వంటి, ఈ వ్యవస్థలు బహుళ బంధాలు ఉన్నాయి.1990 నుండి పరిశోధన యొక్క ఒక ముఖ్యమైన పర్యవసానం ఏమిటంటే సినాప్టిక్ లింక్ వద్ద అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ నిర్దిష్ట ఇన్పుట్లను వివిధ మాడ్యులేషన్ లోబడి అని ప్రశంసలు ఉంది. నికర ఫలితంగా ఇచ్చిన ఉద్దీపన పిలిచిన ప్రతిస్పందన చేయవచ్చు క్రమక్షీణత లేదా ఒక సూచించబడిన భౌతిక ఉద్దీపన ద్వారా ఉత్పత్తి ప్రేరణ పెంచడానికి సేవ బాగా నిర్వచించబడిన ప్రభావాలకు లోనవుతాయి ఉంటుంది. ముఖ్యంగా, ఈ పరస్పర వ్యవస్థలు అఫ్ఫెరెంట్ సందేశాన్ని ఎన్కోడింగ్ మార్చే మరియు తద్వారా ఉద్దీపన గ్రహించిన లక్షణాలు మార్చేందుకు.

చర్చ కొరకు, నోసిసేప్టివ్ సమాచారాన్ని ప్రాసెస్ క్రింది మూడు పరిస్థితులు నుండి పుడుతుంది ఆ నొప్పి పరముగా లో పరిగణించబడుతుంది: (1) ప్రవర్తన అధిక ప్రవేశ ఒక తీవ్రమైన క్రియాశీలతను, నెమ్మదిగా చెయ్యటం అఫ్ఫెరెంట్, పిలిచిన (2 ) అతిశయోక్తి నొప్పి ప్రవర్తన (నొప్పి తెలియట / ప్రేరణ శక్తి) స్థానిక కణజాలం గాయపడినప్పుడు లేదా వాపు, మరియు (3) స్థానిక పరిధీయ నరాల గాయంతో ద్వితీయ ఫలితాలు నొప్పి తెలియట అనుసరిస్తూ ఉత్పత్తి. ప్రస్తుత పని కొన్ని నిరంతర నిరోధక రాష్ట్రాలు సమక్షంలో ఈ అంతర్లీన యంత్రాంగాల కొన్ని ఏకీభవించటం సూచిస్తుంది. ఈ డైనమిక్ రాష్ట్రాల ఫార్మకాలజీ మరియు శరీరధర్మ ఒక పర్యావలోకనం తరువాత అందించబడుతుంది.

అఫ్ఫెరెంట్ నొప్పి ప్రోసెసింగ్ యొక్క తీవ్రమైన యాక్టివేషన్ *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మకమైన చర్చ కోసం, సూచన 1 చూడండి.

మానవులు మరియు జంతువులలో స్పష్టంగా నిర్వచించిన నొప్పి ప్రవర్తనలో ఒక అశాశ్వతమైన, noninjurious ఉద్దీపన ఫలితాలు ద్వారా చిన్న afferents యొక్క తీవ్రమైన క్రియాశీలతను.ఈ సంఘటన గతంలో చెప్పిన ఉద్రేకపూరిత అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాన్స్మిటర్లు విడుదల దారితీసింది చిన్న, అధిక ప్రవేశ afferents స్థానిక ఉద్దీపన-రప్పించే క్రియాశీలతను ద్వారా మధ్యస్థంచేయబడుతుందని వెన్నెముక ప్రొజెక్షన్ న్యూరాన్లు నుంచి చెదిరిపోతున్న (చాప్టర్ 2 చూడండి) మరియు, పర్యవసానంగా.ఈ తీవ్రంగా నడిచే వ్యవస్థ యొక్క సంస్థ సాధారణంగా పరిధీయ అఫ్ఫెరెంట్ ఉద్దీపన తీవ్రత, సూచించే మధ్య సరళ సంబంధాలు పరంగా రూపొందించబడింది, వెన్నెముక ట్రాన్స్మిటర్ విడుదలైన పరిమాణం, మెదడుకు వెన్నుపాములో నాడీకణాల కణము యొక్క సూచించే. దాని అత్యంత ముక్కుసూటి కూర్పు, ఈ సంస్థ అత్యంత గ్రంధాలలో కనిపించే క్లాసిక్ "నొప్పి మార్గం" (Fig. 3.1) పోలి.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.1

స్కీమాటిక్ ఎక్యూట్ అధిక తీవ్రత అఫ్ఫెరెంట్ ఉద్దీపన అఫ్ఫెరెంట్ వెన్నుపాము ప్రతిస్పందన ప్రిన్సిపాల్ భాగాలు చిత్రీకరిస్తున్న. అధిక ప్రవేశ ప్రాధమిక afferents యొక్క నిర్దిష్ట జనాభా లో ఉత్సర్గ పౌనఃపున్యంలో ఒక ఉద్దీపన తీవ్రత-డిపెండెంట్ పెంపుదల అధిక కేంద్రాలకు కల్పనల పృష్ఠ హార్న్ న్యూరాన్లు (DHN) కాల్పుల్లో ఒక ఉద్దీపన తీవ్రత-డిపెండెంట్ పెంపుదల ప్రారంభిస్తుంది (వైడ్ డైనమిక్ పరిధి [WDR] న్యూరాన్ ఉంది ఇక్కడ చూపబడింది). చాప్టర్ 2 లో వివరించిన విధంగా వెన్నుపాము ప్రవాహంపై, అధిక కేంద్రాలకు ప్రాజెక్టులు.

కణజాల గాయం-ప్రేరిత నొప్పి తెలియట

కణజాల గాయం సైకోఫిజిక్స్ *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం, సూచనలు 2 మరియు 3 చూడండి.

(1) ఒక నిస్తేజంగా throbbing, సంచలనాన్ని బాధాకరంగా;: కణజాల గాయం తో, ఈవెంట్స్ త్రయాన్ని త్వరలోనే గాయం దీక్షా తర్వాత ప్రసిద్ధిచెందింది (2) ఒక మోస్తరు తీవ్ర ఉద్దీపన (ప్రాధమిక నొప్పి తెలియట) ఒక అతిశయోక్తి స్పందన; మరియు (3) ఇక్కడ గాయపడని కణజాలం పూసే మోస్తరు ఉద్దీపన ఒక అయిష్ట సంచలనాన్ని (ద్వితీయ నొప్పి తెలియట) సృష్టిస్తుంది గాయం సైట్ చుట్టూ ఒక విస్తారిత ప్రాంతంలో. ఈ నొప్పి భాగాలు ప్రారంభిస్తుంది అర్థం ముఖ్యం. తరువాత చర్చించిన విధంగా, ఈ సంఘటనలు గాయం మరియు సమర్పించబడిన ఉద్దీపన రెండు పరిధీయ మరియు కేంద్ర పరిణామాలు ప్రతిబింబించేలా స్పష్టమవుతుంది.

పరిధీయ అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ మరియు కణజాల గాయం †

ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం †, సూచనలు 3 మరియు 4 చూడండి.

అఫ్ఫెరెంట్ రెస్పాన్స్ గుణాలు

ఇంద్రియ టెర్మినల్స్ సమీపంలో గాయం మరియు వాపు సి బహు రీతులు nociceptors యొక్క తెలియడము పెంచడానికి గాయపడ్డారు సైట్ innervating.ఇది పొడిగించబడిన తెలియడము యాదృచ్ఛిక అఫ్ఫెరెంట్ సూచించే ప్రదర్శన మరియు అఫ్ఫెరెంట్ (Fig. 3.2) యొక్క ఉద్దీపన-ప్రతిస్పందన రేఖ లో ఒక ఎడమ షిఫ్ట్ ప్రతిబింబిస్తాయి.అంటే ఉద్దీపన సైట్ చుట్టూ ఎరుపు ఫ్లష్ (స్థానిక ధమని వాపు), స్థానిక ఎడెమా (కేశనాళిక పారగమ్యత), మరియు ఒక నొప్పి స్పందనలను బయటకు రప్పించవచ్చు అవసరం ఉద్దీపన పరిమాణం లో ఒక ప్రాంతీయ తగ్గింపు (: ఈ సంఘటనలు "ట్రిపుల్ స్పందన" చెప్పుకోవచ్చు నొప్పి తెలియట). ఈ స్థానిక స్పందన ఇంద్రియ టెర్మినల్ పరిధీయ దాయాదుల స్థానిక సహజత్వానికి భిన్నదిశ సూచించే నుండి ఫలితాలు ఆ భాగం న్యూరోజెనిక్ ఉంది.ఇక్కడ కార్యకలాపాలు orthodromically శాఖ సేకరించిన లో ప్రారంభించారు.ఒక స్థానిక శాఖ సమయంలో, చర్య సామర్థ్యం అంచున వైపు తిరిగి, కేంద్ర మరియు antidromically ఉపక్రమించాడు.పరిధీయ టెర్మినల్ వద్ద వంటి పదార్థ P (ఎస్పి) సి ఫైబర్స్, కోసం అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ కంటెంట్ స్థానిక విడుదలలో చర్య సామర్థ్యం ఫలితాలు మరియు జన్యు సంబంధిత పెప్టైడ్ (CGRP), వరుసగా, దారితీసే, కాల్సిటోనిన్ రక్తనాళాల వ్యాకోచము వరకు (ఎర్రబడటం ) మరియు ప్లాస్మా తొలగడము (వాపు).

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.2

టాప్ ప్యానెల్, ప్రాథమిక అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ ఎడమ.స్థానిక కణజాలం దెబ్బతీసే ఉద్దీపన జరిమానా afferents తొలగింపుకు మరియు తాపజనక కణాల స్థానిక క్రియాశీలతను దారితీస్తుంది. కుడి ఎగువ ప్యానెల్లో, ఈ గాయం అందువలన తక్కువ ఉద్దీపన తీవ్రతతో కాని హానికర ఉద్దీపన సాంద్రతల్లో తక్షణమే సూచించే రూపాన్ని మరియు ఉద్దీపన ప్రతిస్పందన రేఖ యొక్క ఒక మార్పుకు కీలక సూచిస్తూ, పైకి తీసుకెళ్లడం మరియు ఎడమ అధిక ప్రవేశ అఫ్ఫెరెంట్ స్పందన ప్రొఫైల్ను కారణమవుతుంది . క్రింది ప్యానెల్, ఉద్దీపన ప్రతిస్పందనగా, అఫ్ఫెరెంట్ ఫైబర్స్ (పదార్థ P / కాల్సిటోనిన్ జన్యు సంబంధ పెప్టైడ్ [SP / CGRP]) న్యూరోపెప్టైడ్లపై యొక్క సహజత్వానికి భిన్నదిశ విడుదల ప్రదర్శించడానికి.ఇటువంటి బ్రాడికైనిన్ (Bk) వంటి హార్మోన్లు, ప్రోస్టాగ్లాండిన్స్ (pgs), మరియు సైటోకైన్లతో లేదా పొటాషియం మరియు హైడ్రోజన్ అయాన్లు (K + / H) పాడయిన కణాలు మరియు ప్లాస్మా తొలగడము ఉత్పత్తులు నుండి విడుదల ఉచిత నరాల ప్రేరణ మరియు సున్నితత్వంతో ఫలితంగా.5-HT, 5-హైడ్రాక్సీట్రిప్టమైన (సెరోటోనిన్).

పరిధీయ సున్నితత్వాన్ని ‡ ఫార్మకాలజీ

ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం ‡, సూచనలు 5 మరియు 6 చూడండి.

స్థానిక కణజాల గాయం మరియు వాపు తరువాత, పరిధీయ టెర్మినల్ పరిసర కణజాలం నష్టం మరియు ప్లాస్మా యొక్క సహ తొలగడము ద్వితీయ మారిపోతుంది. ఈ ప్రభావాలు దెబ్బతిన్న కణజాలాన్ని నుండి algogenic ఏజెంట్లు వివిధ ఉభయ విడుదలలో మరియు స్థానిక సి-ఫైబర్ నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము ప్రతిచర్యలు (టేబుల్ 3.1) ద్వారా సక్రియం ఇంద్రియ afferents పరిధీయ టెర్మినల్స్ ఫలితంగా ఏర్పడతాయి.ఈ రసాయన మధ్యవర్తులు రెండు విభిన్న ప్రభావాలను కలిగి: అఫ్ఫెరెంట్ సి ఫైబర్స్ (1) ప్రత్యక్ష ప్రేరణ; మరియు (2) సి-ఫైబర్ క్రియాశీలతను సులభతర, ఒక ఎడమ షిఫ్ట్ ఫలితంగా మరియు C-ఫైబర్ నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము యొక్క ఫ్రీక్వెన్సీ స్పందన వక్రరేఖ వాలు పెంచడం. ఈ పరిధీయ సంఘటనలు అవకాశం కొనసాగుతున్న నొప్పి మరియు ఇచ్చిన ఉద్దీపన (నొప్పి తెలియట) పిలిచిన నొప్పి స్పందన నివేదించారు తీవ్రతతో పెరుగుదలకు దోహదం.

టేబుల్ 3.1

కణజాల గాయం ద్వారా విడుదల ఏజెంట్లు ప్రతినిధి క్లాసులు: ప్రాథమిక అఫ్ఫెరెంట్ దారాల కార్యాచరణ మరియు సున్నితత్వం

1. అమైన్లు: హిస్టామిన్ (మాస్ట్ సెల్స్) మరియు సెరోటోనిన్ (ప్లేట్లెట్లు) గాయం సహా ఉద్దీపనల వైవిధ్యమైన విడుదల చేస్తారు, మరియు అనేక కణజాల నష్టం యొక్క రసాయన ఉత్పత్తులు చే విడుదల చేయబడతాయి.

2. Kinin: బ్రాడికైనిన్ గడ్డకట్టే క్యాస్కేడ్ యొక్క క్రియాశీలతను ఊపందుకున్న ఒక క్యాస్కేడ్ ద్వారా కృత్రిమంగా తయారు.నిర్దిష్ట బ్రాడికైనిన్ గ్రాహకాలు (B1 / B2) ద్వారా బ్రాడికైనిన్ చర్యలు ఉచిత నరాల సక్రియం చేయడానికి.

3. Lipidic ఆమ్లాలు: అటువంటి prostanoids మరియు ల్యూకోట్రియెన్లు లిపిడ్స్ cyclooxygenases మరియు lipoxygenases ద్వారా తయారవుతుంది.వంటి ప్రొస్టాగ్లాడిన్ E 2 చాలా prostanoids, నేరుగా సి ఫైబర్స్ సక్రియం మరియు నిర్దిష్ట పొర గ్రాహకాలు ద్వారా సి ఫైబర్స్ తెలియడము సులభతరం.

4. సైటోకైనిన్స్: అటువంటి ఇంటర్ల్యూకిన్స్ లేదా ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫాక్టర్ సైటోకైన్లతో, మాక్రో పాల్గొన్న తాపజనక ప్రతిస్పందన భాగంగా ఏర్పడతాయి మరియు శక్తివంతంగా సి-ఫైబర్ టెర్మినల్స్ సంవేద్యీకరణము.

5. ప్రాథమిక అఫ్ఫెరెంట్ పెప్టైడ్స్: కాల్సిటోనిన్ జన్యు సంబంధ పెప్టైడ్ మరియు పదార్థ P కనిపించే మరియు C ఫైబర్స్ పరిధీయ టెర్మినల్స్ నుండి విడుదల మరియు ప్రేరణగా ఇంద్రియ నరాల చొచ్చుకుపోతాయి చర్మం ప్రాంతపు చర్మసంబంధమైన రక్తనాళాల వ్యాకోచము, ప్లాస్మా తొలగడము, మరియు సున్నితత్వంతో ఉత్పత్తి చేస్తారు.

6. హైడ్రోజన్ అయాన్ / పొటాషియం అయాన్ ([H +] / [K +]): పెరిగిన H + (తక్కువ pH) మరియు అధిక K + గాయమైన కణజాలంలో కనిపిస్తాయి.ఈ అయాన్లు నేరుగా సి ఫైబర్స్ ఉద్దీపన మరియు వివిధ vasodilatory పెప్టైడ్స్ స్థానిక విడుదల పిలుచు. ట్రైగ్లిజరైడ్ అధికంగా కలిగిన లిపోప్రొటీన్ రేణువులు వివిధ గ్రాహకాలను పెరిగింది H + ఉత్తేజితం.

7. Proteinases: అటువంటి త్రోమ్బిన్ను లేదా ట్రిప్సిన్ Proteinases, పాడయిన కణాలు నుండి విడుదల చేస్తారు మరియు చిన్న ప్రాధమిక afferents ఉపరితలంపై ఉనికిలో సంధానిత పెప్టైడ్ లిగ్నాడ్స్ విడివడి చేయవచ్చు. ఈ సంధానిత పెప్టైడ్స్ టెర్మినల్ depolarize చేయవచ్చు ఆ ప్రక్కనే గ్రాహకాలు, proteinase ఉత్తేజ గ్రాహకాలు, పని.

పూర్తి పరిమాణంలో వీక్షించండి

సెంట్రల్ సెన్సిటైజేషన్ మరియు కణజాల గాయం *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం, సూచనలు చూడండి 7 12 [2] [3] [4] [5] [6].

పృష్ఠ హార్న్ రెస్పాన్స్ గుణాలు

చాప్టర్ 2 సమీక్షించిన వంటి, సన్నిహిత లింకేజ్ ఉద్దీపన తీవ్రత మరియు పృష్ఠ హార్న్ ఉత్సర్గ మరియు నొప్పి తీవ్రత యొక్క ఫ్రీక్వెన్సీ మధ్య ఉంది.కణజాల గాయం సమక్షంలో, చిన్న afferents ఒక నిరంతర ఉత్సర్గ ఆగమనం ఉంది. ఇది ఇప్పుడు ఈ నిరంతర ఉత్సర్గ పృష్ఠ హార్న్ క్రియాశీలత ఒక సులభతర దారితీయవచ్చని మెచ్చుకున్నారు. జంతువుల అధ్యయనాలు లో, వెన్ను కొమ్ము విస్తృత డైనమిక్ పరిధి (WDR) లోతైన పృష్ఠ హార్న్ తక్కువ-పౌనఃపున్య (0.1-Hz) అఫ్ఫెరెంట్ సి ఫైబర్స్ యొక్క క్రియాశీలతను ఒక ఉద్దీపన-ఆధారిత ప్రతిస్పందనను ప్రదర్శిస్తుంది. ఒక మధ్యస్తంగా శరవేగంతో సి (కానీ ఎ) ఫైబర్స్ పునరావృత ప్రేరణ (& gt; 0.5 Hz) ఒక క్రమంగా సులభతరం విడుదల ఫలితాలు.ఈ అతిశయోక్తి ఉత్సర్గ 1966 లో మార్కస్ మెండెల్ మరియు పాట్ వాల్ ద్వారా గాలి అప్ (Fig. 3.3) అనే పేరు పెట్టారు.కణాంతర రికార్డింగ్ సులభతరం రాష్ట్ర ప్రగతిశీల, దీర్ఘ తగిలిన, పాక్షిక పొర ఇన్పుట్ అఫ్ఫెరెంట్ దొరల ఆకర్షకం అందించే సెల్ నుంచి చెదిరిపోతున్న సూచించబడుతుంది సూచించింది.సంభావ్యత WDR ఉత్సర్గ పౌనఃపున్యం అనేది ఒక అధిక ప్రవేశ ఉద్దీపన తీవ్రతను ఎన్కోడింగ్ భాగం, మరియు ఈ WDR న్యూరాన్లు పలు వెన్నుపాము (అంటే, spinobulbar అంచనాలు) యొక్క ventrolateral దిక్కుగా ప్రొజెక్ట్ అని ఇచ్చిన, ఈ పోశాయి స్పందన నమ్ముతారు నొప్పి సందేశాన్ని ఒక ముఖ్యమైన భాగం ఉండాలి.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.3

కుడి, 0.1 Hz వద్ద సరఫరా ఎలెక్ట్రికల్ ఉద్దీపన ప్రతిస్పందనగా వైడ్ డైనమిక్ పరిధి (WDR) న్యూరాన్ నుండి ఒకే యూనిట్ రికార్డింగ్. ఒక చాలా నమ్మకమైన, ఉద్దీపన లింక్డ్ స్పందన ఈ ఫ్రీక్వెన్సీ వద్ద పిలిచిన. ఎడమ, దీనికి విరుద్ధంగా, ప్రేరణ రేటు 0.5 Hz వరకు పెరిగింది ఉన్నప్పుడు, ప్రేరణ చేత రూపొందించబడిన ప్రతిస్పందనను పరిమాణం లో ఒక పురోగామి పెరుగుదల ఉంది. సి-ఫైబర్ ఇన్పుట్ నుండి ఫలితాలు మరియు A-ఫైబర్ ఇన్పుట్ నుండి లేని మధ్య, ఈ సులభతర, గాలి అప్ అంటారు.

ఇటువంటి ఎర్రబడిన లేదా గాయపడిన కణజాలం ఏర్పడే ఆ వంటి పొడిగించబడిన నొప్పి రాష్ట్రాలు మామూలుగా WDR న్యూరాన్ ఇటువంటి పోశాయి అఫ్ఫెరెంట్ డ్రైవ్ లో ఆపై కొనసాగుతున్న సౌకర్యాన్ని నమోదవుతుంది. అందువలన, ఒక ఇచ్చిన ఉద్దీపన (పృష్ఠ హార్న్ WDR న్యూరాన్ కోసం ఉద్దీపన ప్రతిస్పందన రేఖ లో ఒక ఎడమ షిఫ్ట్ దారితీసింది) మెరుగైన స్పందన ఉండొచ్చు. ఈ సున్నితత్వాన్ని కూడా ఒక ఉద్దీపన ఒక డెర్మాటోమ్ గాయం ఒక నొప్పి సంచలనాన్ని అందిస్తుంది ప్రక్కనే దరఖాస్తు చేసాడు స్వీకార రంగంలో పరిమాణం లో లేకపోతే కఠిన మార్పు కోసం ఒక సంభావ్య విధానాన్ని అందిస్తుంది. చాప్టర్ 2 సమీక్షించిన వంటి, ఇచ్చిన రూట్ ద్వారా ప్రవేశించే ప్రాధమిక afferents ఎంట్రీ వెన్నెముక స్థాయి సినాప్టిక్ పరిచయం, కానీ వారు కూడా అక్కడ వారు కంటే తక్కువ భద్రతా ఉన్నప్పటికీ (ఈ సుదూర న్యూరాన్లు సక్రియం చేయవచ్చు మరింత సుదూర విభాగాలు, కు rostrally మరియు caudally దాయాదుల పంపడానికి ప్రవేశ సెగ్మెంట్).అయితే, చిత్రరూపంలో మూర్తి 3.4 నిర్వచించిన, ప్రస్తుత ఆలోచన ఒక కండిషనింగ్ గాయం ఉద్దీపన సమక్షంలో, సుదూర రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్ ఒక తీవ్రమైన ఆ సామీప్య డెర్మాటోమ్ నుండి ఇన్పుట్ దారి తీస్తుంది అలాంటి అధిక పౌనఃపున్య కార్యకలాపాలతో కారకానికి సున్నితత్వం అనేది సూచించాడు, ఒక "నొప్పి సిగ్నల్" సామీప్య డెర్మాటోమ్ సూచిస్తారు అందించే సుదూర న్యూరాన్ యొక్క క్రియాశీలతను.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.4

ఒక పృష్ఠ హార్న్ న్యూరాన్స్ స్వీకార రంగంలో (RF) దాని విభాగ ఇన్పుట్ మరియు సక్రియం చేసే ఇతర విభాగాలు నుండి ఇన్పుట్ ఆధారపడి ఉంటుంది.

RF 1 గాయమైన తర్వాత న్యూరాన్స్ 1 "సున్నితమైన." అవుతుంది RF 2 నుండి పరస్పర ఇన్పుట్ సాధారణంగా న్యూరాన్ 1 సక్రియం చేయడానికి తగిన ఉద్రేకపూరిత సూచించే చేరుకోలేకపోయినట్లయితే, కానీ సున్నితత్వాన్ని తర్వాత, RF 2 ఇన్పుట్ సరిపోతుంది. ఇప్పుడు న్యూరాన్ 1 యొక్క RF సమర్థవంతంగా RF1 + RF2 ఉంది. అందువలన, వెన్నెముక విధానాల ద్వారా స్థానిక గాయం స్వీకార ఖాళీలను ఒక noninjured RF దరఖాస్తు ప్రకంపనలు పోస్ట్ కణజాల గాయం సంచలనాన్ని దోహదం ఇటువంటి పెరిగిపోయారు తీవ్రంగా దారితీస్తుంది.

ఈ పృష్ఠ హార్న్ సిస్టమ్ సంబంధించి అంతకుముందు పరిశీలనలు ప్రవర్తనా పరిణామాలు కలిగి చూపాయి. Psychophysical అధ్యయనాలు నిరూపించాయి ఆ ప్రాధమిక ప్రేరణ శక్తి యొక్క ఒక చిన్న ప్రాంతం లో చేతిని లేదా C-ఫైబర్ ఉద్దీపన (క్యాప్సైసిన్) కేంద్ర ఇంజక్షన్ ద్వారా చిన్న afferents ప్రత్యక్ష క్రియాశీలతను అరచేతి వైపు ఉపరితలంపై యొక్క చర్మం ఫలితాలు ఒక వివిక్త గాయం చాలా చుట్టూ ద్వితీయ ప్రేరణ శక్తి యొక్క పెద్ద ప్రాంతం.ఒక స్థానిక మత్తు బ్లాక్ అవమానంగా ముందు ఇంజక్షన్ సైట్ సామీప్య ఉంచినప్పుడు, ద్వితీయ ప్రేరణ శక్తి యొక్క ఆగమనం నివారించవచ్చు. అంతేకాక, WDR గాలి అప్ అధ్యయనాలు సామాన్యంగా జంతువులలో 1 MAC (అంటే, కనీస దంతమూలీయ ఏకాగ్రత) మత్తులో నిర్వహిస్తున్నారు. ఒక రోగులలో, వెన్నెముక సులభతర కారణమయ్యే క్రింది చర్చలో భావిస్తారు ప్రక్రియలు అలాంటి MAC అనస్థీషియా ఏర్పడే అని అనుమానిస్తారు ఉంటుంది. అఫ్ఫెరెంట్-రప్పించే సులభతర చిక్కుముడి దాని రాకుండా పరిష్కరించేందుకు కంటే చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ నిరోధించడానికి ఉత్తమం అని. ఈ పరిశీలన చేయటం ఆక్రమణ అనాల్జేసిక్ (ఉదా, ఏజెంట్లు మరియు పద్ధతులను చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ మూసే) యొక్క వినియోగానికి సంబంధించి ఆధారం సూచిస్తుందని విశ్వసిస్తారు.

సెంట్రల్ ఫెసిలిటేషన్ ఆఫ్ ఫార్మకాలజీ *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మకమైన చర్చ కోసం, సూచన 13 చూడండి.

రాబోయే వ్యాఖ్యానం మరియు చాప్టర్ 2 లో చర్చ, నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము ప్రసార (సోడియం చానెల్ బ్లాకర్స్) నిరోధించడాన్ని చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాన్స్మిటర్ విడుదల (మత్తుపదార్థాలు వలె) నిరోధించడాన్ని ద్వారా పృష్ఠ హార్న్ సి-ఫైబర్-రప్పించే ప్రేరణ తగ్గుదల, లేదా ద్వారా ఆధారంగా postsynaptic గ్రాహక నిరోధించడాన్ని (ఉదా, NK1 ఎస్పి లేదా α-అమైనో-3-హైడ్రాక్సీ-5-మిథైల్-4-isoxazolepropionic ఆమ్లం [అంపా] గ్లుటామాటే కోసం), అఫ్ఫెరెంట్ డ్రైవ్ యొక్క పరిమాణం తగ్గుతుంది మరియు తదనుగుణంగా సులభతరం చేశాయి ప్రాసెసింగ్ పిలిచిన సాచివేత చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్. అయితే, గాలి అప్ రాష్ట్ర సాధారణ ఉద్రేకపూరిత వ్యవస్థ పునరావృత క్రియాశీలతను కంటే అధికంగానే ప్రతిఫలిస్తుంది. కింది అఫ్ఫెరెంట్ మార్గం మరియు ఇతర వ్యవస్థలు ముఖ్యంగా వెన్నెముక స్థాయిలో సులభతరం ప్రాసెసింగ్ దోహదపడే భాగంగా ఉన్నాయి వ్యవస్థల సమీక్ష ఉంది.

గ్లుటామాటే గ్రాహకాలకు మరియు వెన్నెముక ఫెసిలిటేషన్

వెన్నెముక సులభతర ఏకైక ఫార్మకాలజీ ప్రాతినిధ్యం మొదటి నిజమైన ప్రదర్శన దృగ్విషయం N -methyl- d -aspartate (NMDA) గ్రాహక కోసం ప్రతినాయకుల యొక్క వెన్నెముక డెలివరీ ద్వారా నిరోధించబడింది చూపించే సమర్పించారు. ముఖ్యంగా, ఈ శత్రువులు పృష్ఠ హార్న్ న్యూరాన్లు తీవ్రమైన రప్పించే సూచించే ఎలాంటి ప్రభావము కలిగి, కానీ వారు గాలి అప్ తగ్గింది. బిహేవియరల్ కృషి మందులు తీవ్రమైన నొప్పి మార్గాలు ఎటువంటి ప్రభావాన్ని కలిగి ఉంది కాని కణజాల గాయం మరియు వాపు తరువాత ప్రేరిత సులభతరం రాష్ట్రాలు తగ్గింది నిరూపించగలిగారు. పేర్కొన్నాడు, NMDA గ్రాహక అక్యూట్ ప్రేరణ మధ్యవర్తిత్వం కనిపించడం లేదు. ఈ ఫైండింగ్ ఈ గ్రాహకం యొక్క ఒక ముఖ్యమైన లక్షణం ప్రతిబింబిస్తుంది. సాధారణ విశ్రాంతి పొరల సంభావ్యతలు కింద, NMDA గ్రాహక స్థితిలో ఒక మెగ్నీషియం బ్లాక్ గా సూచిస్తారు ఉంది. ఈ పరిస్థితిలో, గ్లుటామాటే ద్వారా గదుల ionophore సక్రియం కాదు.(అంపా ఎస్పీ గ్రాహకాలు క్రియాశీలతను ద్వితీయ పునరావృత ప్రేరణ సందర్భంగా ఉత్పత్తి వంటి) త్వచం యొక్క సచ్ఛీల చెదిరిపోతున్న సంభవిస్తే, మెగ్నీషియం బ్లాక్ NMDA గ్రాహక సక్రియం గ్లుటామాటే అనుమతిస్తూ తొలగించబడుతుంది. ఇది జరిగినప్పుడు, NMDA ఛానల్ కాల్షియం గడిచే (Fig. 3.5) అనుమతిస్తే.కణాంతర కాల్షియం పెరుగుతుండటంతో ఆపై విడుదల మరియు వీలు కల్పించుట క్యాస్కేడ్ దిగువ భాగాలు ప్రారంభించడంలో పనిచేస్తుంది.చిన్న ప్రాధమిక అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ ద్వారా ఉత్పత్తి ప్రేరణ చేయవచ్చు పృష్ఠ హార్న్ న్యూరాన్లు రెస్పాన్స్ విస్తరించేందుకు మరియు వంటి గాలి అప్ దృగ్విషయానికి దారి సర్వ్ అనేక విభిన్న జీవరసాయన సంఘటనలకు దారి కనుగొనబడింది. NMDA గ్రాహకం యొక్క క్రియాశీలతను ఆ వీలు కల్పించుట ప్రక్రియ యొక్క ఒక ముఖ్యమైన అంశం అయినప్పటికీ, ఇది కేవలం చాలా ఒకటి ఉంది.వెన్నెముక సంబంధిత సున్నితత్వాన్ని ప్రముఖ సెలయేళ్ళు అనేక ప్రతినిధి ఉదాహరణలు ఇక్కడ భావిస్తారు.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.5

స్కీమాటిక్ ఒక సి ఫైబర్ మరియు మిడిమిడి పృష్ఠ హార్న్ ద్వితీయ-క్రమ డెండ్రైట్ నేను మధ్య విపరీతంగా చూపిస్తున్న, ఎడమ.సినాప్టిక్ లింకేజ్ రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్ మీద అనేక గ్రాహకాలు నటన బహుళ ఉద్రేకపూరిత ట్రాన్స్మిటర్లు స్వరపరచారు. కుడి, ఒక N -methyl-d -ఆస్పార్టేట్ల (NMDA) ionophore యొక్క స్కీమాటిక్.టెక్స్ట్ సూచించిన విధంగా, NMDA గ్రాహక ఒక కాల్షియం (Ca + +) ionophore అని, ఉత్తేజపరుస్తూ, కా ప్రవాహంగా ఫలితాలుసక్రియం చేయబడుతుంది, గ్రాహక "polyamine సైట్ చేర్చి గ్లుటామాటే (glu) ఆక్యుపెన్సీ, ఒక తేలికపాటి పొర చెదిరిపోతున్న ద్వారా మెగ్నీషియం (Mg) బ్లాక్ యొక్క తొలగింపు యొక్క ఆక్యుపెన్సీ" గ్లైసిన్ సైట్, "మరియు అనేక allosterically తోడైన అంశాలు అవసరం . " మొత్తంమీద, ఈ సంఘటనలు ionophore యాక్టివేట్ చేసుకుంటారు.అంపా, α-అమైనో-3-హైడ్రాక్సీ-5-మిథైల్-4-isoxazolepropionic యాసిడ్; నా, సోడియం; NK1, neurokinin 1 గ్రాహకి; ఎస్పి, పదార్థ P.

లిపిడ్ మీడియేటర్స్

పునరావృత అఫ్ఫెరెంట్ ప్రేరణ సమక్షంలో, వెన్నెముక న్యూరాన్లలో కణాంతర కాల్షియం ప్రోస్టాగ్లాండిన్స్ విడుదల ఒక క్యాస్కేడ్ యొక్క క్రియాశీలతను దారితీస్తుంది పెరిగింది. ఈ prostanoids presynaptic మరియు ప్రాధమిక అఫ్ఫెరెంట్ వరకు postsynaptic మరియు ప్రాధమిక అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాన్స్మిటర్ విడుదల (Fig. 3.6) విస్తరించేందుకు మరియు postsynaptic పృష్ఠ హార్న్ న్యూరాన్ విడుదల సులభతరం సేవలందించే ప్రత్యేక గ్రాహకాల పని.presynaptic ప్రభావం ట్రాన్స్మిటర్ విడుదల తప్పనిసరి అని వోల్టేజ్ సెన్సిటివ్ కాల్షియం ఛానల్ యొక్క ప్రారంభ ఒక సులభతర ద్వారా భావిస్తున్నారు. postsynaptic చర్య లేకపోతే అవరోధక ఇంటర్న్యూరాన్ నుండి విడుదల గ్లైసిన్ ద్వారా న నటించాడు ఇది ఒక గ్లైసిన్ గ్రాహక, యొక్క నిష్క్రియాత్మకతతో మధ్యవర్తిత్వం చేయబడుతుంది. ఈ glycinergic నిరోధకం ఇంటర్న్యూరాన్ reflexively రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్ తొలగింపుకు యొక్క పరిమాణం నియంత్రిస్తుంది.Glycinergic నిరోధం నష్టం అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ పట్ల పెరిగిన స్పందన ఫలితంగా నమ్ముతారు.COX-2 ఎంజైమ్ నిరోధిస్తుందని Cyclooxygenase (COX) ఇన్హిబిటర్లు వెన్నెముక prostanoid విడుదల నిరోధించేందుకు మరియు గాయం-రప్పించే నొప్పి తెలియట తగ్గుతుంది spinally పని చూపాయి.ఈ ఫలితాలు చాలా phospholipases (PLA 2) మరియు రెండు COX సమజాతులు సహా అనేక కృత్రిమ ఎంజైములు, ఏర్పడింది భావవ్యక్తీకరణ ప్రదర్శన స్థిరంగా ఉంటాయి.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.6

మిడిమిడి పృష్ఠ హార్న్ రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్ ప్రాథమిక అఫ్ఫెరెంట్ నాడికణాల యొక్క సాంప్రదాయిక. చెదిరిపోతున్న లో, బహుళ ట్రాన్స్మిటర్లు విడుదల చేస్తారు. నిరంతర చెదిరిపోతున్న సమక్షంలో, గ్లుటామాటే (glu) గ్రాహక ఉత్తేజితం, మరియు ఈ పెరిగింది కణాంతర కాల్షియం (Ca + +) దారితీస్తుంది.ఈ ప్రక్రియ నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ సింథేస్ (NOS) మరియు నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ విడుదల యొక్క క్రియాశీలతను సహా సెలయేళ్ళు వివిధ ప్రారంభిస్తుంది. P38 మైటోజెన్ ఉత్తేజ కైనేజ్ (పేజి 38 ఇక్కడ MAPK) ద్వారా, phospholipase A 2 (PLA 2) మరియు cyclooxygenase (COX) ఏర్పాటు ప్రోస్టాగ్లాడీన్ల విడుదల దారి (PGE 2).ప్రోస్టాగ్లాండిన్స్ వోల్టేజ్ సెన్సిటివ్ కాల్షియం ప్రవాహాలు ప్రారంభ పెంచడానికి మరియు ఒక glycinergic లైకోపీన్ ఇంటర్న్యూరాన్ యొక్క క్రియాశీలతను నిరోధించడంలో postsynaptically వరకు presynaptically పని చేయవచ్చు.ఈ సమ్మేళన ప్రభావాలు ఒక అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ ద్వారా రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్ యొక్క క్రియాశీలతను సులభతరం నమ్ముతున్నారు. EP-ఆర్, ప్రోస్టగ్లండిన్ గ్రాహకి; NMDA-ఆర్, ఎన్ -methyl-D -ఆస్పార్టేట్ల గ్రాహకి; ఎస్పి, పదార్థ P.

నైట్రిక్ ఆక్సైడ్

ద్వారా అనేక constitutively NO synthases వ్యక్తం నైట్రిక్ ఆక్సైడ్ (NO) వెన్నెముక అఫ్ఫెరెంట్ క్రియాశీలతను క్రింది విడుదలవుతుంది. NO ట్రాన్స్మిటర్ విడుదల (Fig. 3.6 చూడండి) పెంచడం ద్వారా కేంద్ర సులభతర దృగ్విషయం పాత్రను చూపించబడింది.అదేవిధంగా, వెన్నుపాము, NO సింథసె నిరోధకాలు నొప్పి తెలియట నిరోధించడానికి చూపాయి.

Phosphorylating ఎంజైములు

న్యూరాన్లు కనుగొన్న పలు ఎంజైములు వివిధ ఎంజైమ్ చానెల్స్, గ్రాహకాలు, మరియు చానెళ్లలో నిర్దిష్ట సైట్లు phosphorylate చేయవచ్చు. వెన్నెముక న్యూరాన్లు ఈ ప్రోటీన్ kinases అనేక అధిక ఫ్రీక్వెన్సీ చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ ద్వారా యాక్టివేట్ చూపాయి. ఈ ప్రభావం రెండు ఉదాహరణలు ప్రోటీన్ కైనేజ్ సి (PKC) మరియు p38 మైటోజెన్ ఉత్తేజిత ప్రోటీన్ కైనేజ్ (పేజి 38 ఇక్కడ MAPK) పాత్ర ద్వారా అందిస్తారు. PKC పెరిగింది కణాంతర కాల్షియం సమక్షంలో సక్రియం మరియు NMDA గ్రాహక సహా నిర్దిష్ట ప్రోటీన్ల, phosphorylate చూపించబడింది. ఈ NMDA గ్రాహక ఫాస్ఫోరిలేషన్ ఆ ఛానెల్ కార్యాచరణను మెరుగుపరచడానికి మరియు ఛానల్ సక్రియం చేయబడినప్పుడు పెరిగింది కాల్షియం ఆమోదానికి దారి చూపించడం జరిగింది. ఈ ప్రక్రియ గ్లుటామాటే విడుదలైన ఏ ఇచ్చిన మొత్తంలో postsynaptic ఫలితాన్ని పెంచుతుంది. P38 ఇక్కడ MAPK PLA 2 సక్రియం సేవలందించే kinases ఒకటిగా ప్రసిద్ధి చెందింది. అందువలన, ఈ ఎంజైమ్ arachidonic ఆమ్లం యొక్క ఉండండి ఆధారపడి ప్రోస్టాగ్లాండిన్స్ ఏర్పాటు చేసే కైనేజ్ చేత సక్రియం. ముఖ్యంగా, p38 ఇక్కడ MAPK యొక్క క్రియాశీలతను కూడా నిర్దిష్ట ప్రోటీన్ల యొక్క ప్రతిలేఖన పెంచడానికి అంటారు. P38 ఇక్కడ MAPK విషయంలో, దీని వ్యక్తీకరణకు p38 ఇక్కడ MAPK క్రియాశీలతను ద్వారా పెంచబడుతుంది అలాంటి ప్రోటీన్ COX-2. అందువలన, నిరంతర అఫ్ఫెరెంట్ ప్రేరణ సమక్షంలో, ఈ ఐసోఫాంను క్రియాశీలతను నొప్పి ప్రాసెసింగ్ సంబంధిత అనేక మాంసకృతులు వ్యక్తీకరణ మార్చుకోవాలని దిగువ ఈవెంట్స్ ప్రారంభిస్తుంది.ఈ పారాయణ ఈ kinases ద్వారా మధ్యస్థం చేయవచ్చు మరియు సమగ్రమైనది కాదు ఈవెంట్స్ రకాల లోకి ఒక అంతర్దృష్టి అందించడానికి ఉద్దేశించబడింది.

Bulbospinal సిస్టమ్స్

ఇది అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ ముఖ్యంగా నాడులకు నేను సన్నకారు కణాలు నుండి తలెత్తే (చాప్టర్ 2 చూడండి) ఆరోహణ మార్గాలను సక్రియం మరియు వెన్నుపాము కలయు సంధి లోకి ఉద్రేకపూరిత ఇన్పుట్ దారి తీస్తుంది అంటారు.అంతస్థ స్థాయిలో, norepinephrine- మరియు సెరోటోనిన్ కలిగిన కణాలు వెన్నెముక పృష్ఠ హార్న్ (ఉదా, bulbospinal అంచనాలు) మారుస్తుంది ప్రాజెక్ట్ గుర్తించారు. ఈ అవరోహణ మార్గాలు దీర్ఘ లైకోపీన్ గా భావింపబడుతోంది ఉన్నప్పటికీ, ఈ లైకోపీన్ ప్రభావాన్ని అవకాశం నోరాడ్రేనేర్జిక్ వ్యవస్థలు ఫలితం. ప్రత్యేక ఆసక్తి, సెరోటొనెర్జిక్గా వ్యవస్థలు గాలి అప్ చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ పిలిచిన WDR న్యూరాన్లు గమనించిన ఒక ముఖ్యమైన వీలు కల్పించుట పాత్రను చూపాయి.అందువలన, చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ నాడులకు నేను మెడుల్లా లోకి అంచనాలు ప్రేరేపిస్తుంది. ఈ అవరోహణ 5-హైడ్రాక్సీట్రిప్టమైన (సెరోటోనిన్; 5-HT) సక్రియం ఉద్రేకపూరిత ఇవి అంచనాలు, WDR న్యూరాన్లు విడుదల (. ఫిగ్ 3.7) సులభతరం.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.7

స్కీమాటిక్ చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ మెడుల్లా ప్రాజెక్టులు ఒక నాడులకు నేను సెల్ ప్రేరేపిస్తుంది అనగా లింకేజ్ చూపిస్తున్న. ఈ ప్రొజెక్షన్ పృష్ఠ హార్న్ ఒక రాఫే వెన్నెముక సెరోటొనెర్జిక్గా ప్రొజెక్షన్ సక్రియం చూపించబడింది. ఈ ఇన్పుట్, ఒక ఉద్రేకపూరిత సెరోటోనిన్ గ్రాహక అయితే, విస్తృత డైనమిక్ పరిధి (WDR) న్యూరాన్ విడుదల పెంపొందించు ఉంటుంది. 5-HT, 5-హైడ్రాక్సీట్రిప్టమైన (సెరోటోనిన్).

Nonneuronal కణాలు

వెన్నెముక స్థాయిలో, ఆస్ట్రోసైటేలు మరియు microglia పెద్ద జనాభా ఉన్నాయి. ఈ సెల్ వ్యవస్థలు ఒక ముఖ్యమైన ట్రోఫిక్ పాత్రను, అది, వారు కూడా సమర్థవంతంగా స్థానిక న్యూరాన్ సర్క్యూట్ల తెలియడము నియంత్రించేందుకు చేయగల ఎక్కువగా స్పష్టమైంది. అందువలన, ఆస్ట్రోసైటేలు క్రియాశీల నాడీమండల మరియు ఊట కణాత్మక గ్లుటామాటే స్థాయిలను నియంత్రిస్తాయి చేయవచ్చు. ఈ కణాలు కూడా అటువంటి adenosine triphosphate, లిపిడ్ మధ్యవర్తుల, మరియు సైటోకైనిన్స్ క్రియాశీల అంశాల యొక్క శక్తివంతమైన releasers ఉన్నాయి. ఖాళీ జంక్షన్లు ద్వారా, astrocyte యొక్క క్రియాశీలతను ఒక ప్రాదేశికంగా విస్తరించింది వాల్యూమ్ కణాలు ప్రభావితం క్రియాశీలతను ఒక స్ప్రెడ్ దారితీస్తుంది. Microglia వారి సామర్థ్యానికి అదేవిధంగా ఇంటరాక్టివ్ ప్రాధమిక afferents నుండి మరియు ఇతర న్యూరోనల్ మరియు కాని నాడీ కణాలు నుండి విడుదల ఉత్పత్తులు వివిధ యాక్టివేట్ ఉన్నాయి. ఆస్ట్రోసైటేలు (fluorocitrate) మరియు microglia (క్లిండామైసిన్) యొక్క క్రియాశీలతను బ్లాక్ తెలిసిన స్పైనల్ ఏజెంట్లు వేగంగా మరియు గణనీయంగా పరిధీయ గాయం మరియు కణజాల గాయం ప్రారంబించింది ఉద్రేకపూరిత రాష్ట్రాలు తగ్గుతుంది చూపాయి.వారి సామర్థ్యాన్ని పాటు సైటోకైనిన్స్ (ఇంటర్ల్యూకిన్ 1ß [IL-1ß] / ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫాక్టర్-α [TNFα]) గాయం మరియు వాపు పెరివాస్క్యులర్ ఆస్ట్రోసైటేలు మరియు microglia సక్రియం చేయవచ్చు విడుదల తిరుగుతున్న, స్థానిక న్యూరాన్ వైరింగ్ ప్రభావితమయ్యే. దీని ప్రకారం, ఈ కణాలు అనగా తిరుగుతున్న ఉత్పత్తులు neuraxial తెలియడము (Fig. 3.8) ప్రభావితం చేసే ద్వారా ఒక వీధి అందిస్తాయి.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.8

స్కీమాటిక్ డిస్ప్లేను ప్రాథమిక అఫ్ఫెరెంట్ మరియు రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్ మధ్య సంబంధం. ఇలస్ట్రేషన్ కూడా యాక్టివేట్ న్యూరాన్లు నుండి మరియు కాని నాడీ కణాలు నుండి విడుదల వివిధ ఉత్పత్తులు ద్వారా ఉత్తేజితం ఇది ఆస్ట్రోసైటేలు మరియు microglia, ఉనికిని ఉద్ఘాటిస్తుంది. అదనంగా, microglia, నాడీ కణజాలం వంటి ఇంటర్ల్యూకిన్ 1ß (IL-1ß) ఈ ఉత్పత్తుల యొక్క కంటెంట్ నమూనా చేయగలరు ఈ కణాలు సక్రియం చేయవచ్చు. నికర ప్రభావం ఈ నాన్-న్యూరాన్ కణాలు స్థానిక న్యూరాన్ సర్క్యూట్ల తెలియడము మార్చగలడని ఉంది. అంపా-ఆర్, α-అమైనో-3-హైడ్రాక్సీ-5-మిథైల్-4-isoxazolepropionic యాసిడ్ గ్రాహకి; ATP, adenosine triphosphate; BDNF, న్యూరోట్రాఫిక్ కారకం మెదడు ద్వారా పొందబడిన; Glu, గ్లుటామాటే; NMDA-ఆర్, ఎన్ -methyl-D -ఆస్పార్టేట్ల గ్రాహకి; NO, నైట్రిక్ ఆక్సైడ్; PG, ప్రోస్టగ్లండిన్; ఎస్పి, పదార్థ P; TNF, ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫాక్టర్.

నరాల గాయంతో ప్రేరిత నొప్పి తెలియట

నరాల గాయంతో నొప్పి * యొక్క సైకోఫిజిక్స్

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం, సూచనలు 14 మరియు 15 చూడండి.

కాలక్రమేణా, పరిధీయ నరాల గాయాలు వివిధ తరువాత, నొప్పి ఈవెంట్స్ రాశి కనిపిస్తుంది. ఈ విశ్లేషిస్తున్నారు సిండ్రోమ్ తరచుగా భాగాలు ఈ క్రింది విధంగా ఉన్నాయి: (1) పదునైన, షూటింగ్ అనుభూతులను సంఘటనలు గాయపడ్డారు నరాల పరిధీయ పంపిణీకి సూచిస్తారు; మరియు (2) నొప్పి ద్వితీయ పరిధీయ శరీర ఉపరితల (స్పర్శ చర్మపు బాధ అధిగమించుట) యొక్క స్పర్శ ప్రేరణ వెలుగులోకి. ఇంద్రియ ఈ సంఘటనలను మిశ్రమ అధికారికంగా 1860 లో సిలాస్ వీర్ మిట్చేల్ చే గుర్తింపు పొందింది. ఈ నొప్పి రాష్ట్ర తక్కువ ప్రవేశ mechanoreceptors (ASs afferents) అసంగత పాత్ర ఉద్ఘాటిస్తుంది.ఈ క్రమరహిత నొప్పి రాష్ట్ర పిలుచు కాంతి టచ్ సామర్థ్యం గాయం సెంట్రల్ ప్రాసెసింగ్ పునర్వ్యవస్తీకరించటంలో దారితీసింది అని సూచిస్తుంది (అంటే, అది అధిక ప్రవేశ afferents యొక్క పరిధీయ సున్నితత్వం ఫలితంగా తప్పనిసరిగా కాదు). ఈ ప్రవర్తనా మార్పులు పాటు, నరాల నొప్పి పరిస్థితి వంటి మత్తుపదార్థాలు సహా ఇతర విభిన్న అతిక్రమణలను, అప్పుడప్పుడు, బాధపెట్టే కాలిలోని సహానుభూత నాడి వ్యవస్థలోని కొంత భాగమును శస్త్ర విచ్ఛేదనం గావించుట ఒక ameliorating ప్రభావం మరియు అనాల్జేసిక్ ఒక సన్నం ప్రతిస్పందనా, ప్రదర్శించవచ్చు.ఒక పర్యావలోకనం, యాదృచ్ఛిక నొప్పి మరియు తక్కువ ప్రవేశ అఫ్ఫెరెంట్ నరాల మిస్ కోడింగ్ (1) గాయపడిన అఫ్ఫెరెంట్ నరాల అక్షతంతువు స్పాంటేనియస్ సూచించే పెరుగుదల మరియు / లేదా పృష్ఠ హార్న్ నాడీకణాలు మరియు (2) ఒక అతిశయోక్తి స్పందన ప్రతిబింబించేలా నమ్ముతున్నారు కొమ్ము న్యూరాన్లు సాధారణంగా హానికరం అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ మెదడు.

నరాల గాయంతో నొప్పి Morphologic కరొలేట్స్

పరిధీయ నరాల బంధనం లేదా విభాగం తరువాత, అనేక సంఘటనలు పరిధీయ మరియు సెంట్రల్ ప్రాసెసింగ్ లో సిగ్నల్ దీర్ఘకాల మార్పులు సంభవిస్తాయి. అందువలన, పరిధీయ అఫ్ఫెరెంట్ నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము ఒక తీవ్రమైన మెకానికల్ గాయం తర్వాత భాగంలోకి, ఒక ఆరంభ మరణిస్తున్న తిరిగి (రెట్రోగ్రేడ్ chromatolysis) నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము చిగురించు మరియు ముందుకు వృద్ధి శంకువులు పంపడానికి మొదలయ్యే సమయంలో కొన్ని విరామం కోసం ఉపక్రమించాడు.వృద్ధి కోన్ తరచుగా అసలు లక్ష్యం పరిచయం చేయడానికి విఫలమైతే మరియు ముఖ్యమైన వ్యాప్తితో ప్రదర్శిస్తుంది. ఈ విస్తరించాయి వృద్ధి శంకువులు కలెక్షన్స్ neuromas అనే ఆకృతులను ఏర్పరుస్తాయి.

క్రింది విభాగాలలో సమీక్ష, పరిధీయ గాయం అలాగే గాయం సైట్ వద్ద మార్పులకు కానీ కూడా పృష్ఠ root నాడీగ్రంథి (DRG) మరియు వెన్నుపాము వ్యక్తం ప్రోటిన్స్, స్వభావం చాలా ప్రముఖ పునర్వ్యవస్థీకరణ మాత్రమే దారితీస్తుంది సర్క్యూట్లు మరియు సెలయేళ్ళు న్యూరోనల్ మరియు కాని నాడీ కణాలు పాల్గొన్న వివిధ క్రియాశీలతను.

యాదృచ్ఛిక నొప్పి రాష్ట్రం †

ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం †, సూచనలు చూడండి 16 నుంచి 18 [2] [3].

పరిధీయ మరియు సెంట్రల్ కార్యాచరణ జనరేషన్

సాధారణ పరిస్థితుల్లో, ప్రాధమిక afferents ఏ తక్షణమే సూచించే తేలిపోతాయి చూపించు. (1) నిరంతర చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ఫైబర్ సూచించే myelinated మరియు unmyelinated అక్షతంతువు మరియు (2) తక్షణమే సూచించే గాయపడ్డారు నాడి DRG నుండి అభివృద్ధి చెందుతున్న లో lesioned నరాల నుండి ఒక కాలం తర్వాత జనించిందని పరిధీయ నరాల బంధనం లేదా విభాగం తరువాత, అనేక సంఘటనలు చోటు తీశాయి . దీని ప్రకారం, యాదృచ్ఛిక నొప్పి సంచలనాన్ని ఈ కొనసాగుతున్న అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాఫిక్ సంబంధించిన ఉండవచ్చు. ఒక ముఖ్యమైన ప్రశ్న ఈ అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాఫిక్ మూలం. ఒక వెన్నెముక జెనరేటర్ సంభావ్యత మినహాయించాలని కాదు. ప్రారంభ కార్యకలాపాలు నిజానికి వెన్నుపాము నరపు వేరుని ఛేదించుట తర్వాత, కాలక్రమేణా సూచించే పెరుగుదల WDR న్యూరాన్లు గమనించారు నిరూపించగలిగారు.పరిధీయ జెనరేటర్ సంబంధించి, అనేక యంత్రాంగాల అవకాశం (Fig. 3.9) మారాయి.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.9

వారాల రోజుల వ్యవధితో పైగా నరాల గాయంతో తరువాత, గాయపడ్డారు అఫ్ఫెరెంట్ యొక్క నాడి గ్రంథి మరియు దాని పృష్ఠ root నాడీగ్రంథి (DRG) సెల్ ఎక్టోపిక్ సూచించే ప్రదర్శించడానికి ప్రారంభమవుతుంది. నా, సోడియం; TNFα, ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫాక్టర్-α.

చానెల్స్ పెరిగింది వ్యక్తీకరణ

క్రింది నరాల గాయంతో జరిగే కార్యక్రమాల DRGs యొక్క వనరులను ఉపయోగించు కుంటుంది ప్రధాన మార్పులు చూపాయి మరియు గాయపడ్డారు నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము సంబంధం. ప్రత్యేకమైన శ్రద్ధ కలిగిఉంటాయి ప్రోటీన్ యొక్క అనేక కుటుంబాలు వోల్టేజ్-నియంత్రించబడిన చానెల్స్ అనేక తరగతులు సంబంధం ఉంటాయి.

సోడియం ఛానెల్లు బహుళ సోడియం మార్గాలను నిర్మాణం ఆధారంగా గుర్తించారు (NAV 1.1 నవ్ 1.9), టెట్రోడోటోక్సిన్ను సున్నితత్వం (TTX), మరియు వారి క్రియాశీలతను చర్యలు.ఈ విశిష్టతలు ఆధారంగా, ఉపరకాల్లో కొన్ని చిన్న ప్రాధమిక afferents వారి వ్యక్తీకరణ (NAV 1.8 మరియు 1.9) లో పరిమితంగా ఉంటాయి, మరియు కొన్ని పెద్ద myelinated afferents అలాగే కేంద్ర నాడీ వ్యవస్థ (NAV 1.3) పరిమితము అవుతుంది.నరాల గాయంతో తరువాత, నాడి గ్రంథి మరియు గాయపడ్డారు పెద్ద మరియు చిన్న తంత్రికాక్షముల DRG సోడియం చానెళ్లను గణనీయమైన అప్-నియంత్రణ ఉంది (ఉదా, నవ్ 1.3, 1.8, మరియు 1.9).సోడియం ప్రవాహాలను పాత్ర స్థిరంగా neuromas నుండి మరియు DRG నుండి ఉద్భవించే తక్షణమే సూచించే నరాల ప్రసరణ మూసే కంటే తక్కువ ప్లాస్మా సాంద్రత వద్ద ఇంట్రావీనస్ లిడోసాయినే అడ్డుకుంటారు ఉంది.

పొటాషియం ఛానెల్లు పొటాషియం చానెల్స్ టెర్మినల్ సోమ పోలరైజేషన్ రాష్ట్ర నియంత్రిస్తాయి. చర్య సామర్థ్యం లో, పెరిగిన పొటాషియం ఛానల్ సూచించే త్వచం యొక్క పునఃధ్రువణం దారితీస్తుంది మరియు అందువలన పునరావృత ఉత్సర్గ సంభావ్యత తగ్గిస్తుంది. పొటాషియం చానెళ్లను పై మెంబ్రేన్ వ్యక్తీకరణ తగ్గించివేయడం గమనించబడింది. పొటాషియం చానెల్స్ ఈ డౌన్ నియంత్రణ మెరుగైన అక్షసంబంధ సూచించే దారితీస్తుంది.

కాల్షియం ఛానెల్లు కాల్షియం ప్రవాహాలు ఛార్జ్ వాహకాలు ఉపయోగపడతాయి మరియు వాహనాలతో చెదిరిపోతున్న కాల్షియం పెరిగింది ప్రవాహం దారి తీయవచ్చు ద్వారా. ట్రాన్స్మిటర్ విడుదల కొరకు, ఈ ప్రవాహం ట్రాన్స్మిటర్ విడుదల సినాప్టిక్ వెసిల్స్ సరఫరాచేయడానికున్న పనిచేస్తుంది. వివిధ కాల్షియం ప్రవాహాలు (Cav) DRG లో వ్యక్తపరుస్తూ ఉంటాయి మరియు వారి అప్-నియంత్రణ తెలియవచ్చింది.ప్రత్యేక ఆసక్తి n- రకం కాల్షియం చానెల్ ఒక భాగం, నరాల గాయంతో తరువాత క్రమపరచబడ్డ ప్రముఖంగా ఇది ఆల్ఫా 2 డెల్టా సబ్యూనిట్ ఉంది కణాత్మక ల్యూమన్ వ్యక్తం ఉంది. తరువాత పేర్కొన్నట్లు, ఈ నరాల గాయంతో నొప్పి రాష్ట్రాల్లో సమర్ధతకు కలిగి ఏజెంట్ల కుటుంబం కోసం మూడింటిని బైండింగ్ సైట్. ఈ మార్పులు అనేక పెరిగింది తెలియడము తో సంబంధం ఒక నియోనాటల్ సమలక్షణ వరకు DRG ఒక యధాస్థితికి సూచిస్తాయి.

అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ సెన్సిటివిటీని మార్పులు

గాయపడిన అఫ్ఫెరెంట్ నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము యొక్క ఆరంభమయ్యాయి టెర్మినల్స్ అసలు నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము స్వాధీనంలో లేని విధంగా బదిలీ లక్షణాలను కలిగి ఉండే ఒక లక్షణం వృద్ధి కోన్ ప్రదర్శించడానికి. ఈ గుణాలు గణనీయమైన యాంత్రిక మరియు రసాయనిక సున్నితత్వం ఉన్నాయి. అందుచేత, ఈ spouted ఎండింగ్స్ అటువంటి TNFα వంటి prostanoids, catecholamines, మరియు సైటోకైనిన్స్ అనేక హాస్యమైన కారకాలు, సున్నితత్వం కలిగి ఉండవచ్చు.ఈ విశ్లేషిస్తున్నారు సున్నితత్వం ప్రస్తుత డేటా స్థానిక నరాల గాయంతో తరువాత నేరుగా నరాల మరియు నాడి గ్రంథి సక్రియం చేసే సైటోకైన్లతో ముఖ్యంగా TNFα, వివిధ విడుదల ఉంది సూచిస్తున్నాయి ఇచ్చిన ప్రత్యేక ప్రాముఖ్యత ఉంది.అదనంగా, నరాల గాయంతో తర్వాత, postganglionic సానుభూతి efferents ఒక ముఖ్యమైన మొలకెత్తుతుంది catecholamines స్థానిక విడుదలకు దారితీస్తుంది.ఈ పరిస్థితి నరాల గాయంతో తర్వాత, postganglionic అక్షతంతువులు గాయపడ్డారు నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము లో ప్రేరణ (తరువాత చూడండి) ఆరంభించవచ్చు పరిశీలన స్థిరంగా ఉంటుంది. ఈ సంఘటనలు పరిధీయ నరాల గాయంతో తరువాత యాదృచ్ఛిక అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాఫిక్ అభివృద్ధికి దోహదం నమ్ముతున్నారు.

రప్పించే Hyperpathia *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం, సూచనలు 13 మరియు 19 నుంచి 21 చూడండి [2] [3].

తక్కువ ప్రవేశ స్పర్శ ప్రేరణ ఒక నొప్పి రాష్ట్ర దిగుబడి పరిశీలన విశేష ఆసక్తి అంశమైంది. పేర్కొన్నాడు, అత్యంత పరిశోధకులు ఈ ప్రభావాలు తరచుగా తక్కువ ప్రవేశ అఫ్ఫెరెంట్ ప్రేరణ చేత మధ్యవర్తిత్వం చేయబడతాయి అంగీకరిస్తున్నారు. అనేక దాగి యంత్రాంగం ఈ అంతమయినట్లుగా చూపబడతాడు క్రమరహిత లింకేజ్ ఖాతా ప్రతిపాదించబడ్డాయి.

దోర్సాల్ రూట్ నాడీగ్రంథి సెల్ క్రాస్ టాక్

నరాల గాయంతో తరువాత, సాక్ష్యం "క్రాస్-చర్చ" DRG లో afferents మరియు నాడి గ్రంథి లో ఆ మధ్య అభివృద్ధి సూచిస్తుంది. ఒకటి నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము లో ప్రవాహాలు Depolarizing పక్కనున్న నిశ్చల నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము ఒక depolarizing వోల్టేజ్ రూపొందించే. ఈ వికర్షణ శక్తి సూచించే ఒక సెకనులో సూచించే నడపడం ఒకటి నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము తలెత్తే అనుమతించాలని ఆయన. ఈ పద్ధతిలో, అది ఒక పెద్ద తక్కువ ప్రవేశ అఫ్ఫెరెంట్ పక్కనున్న అధిక ప్రవేశ అఫ్ఫెరెంట్ సూచించే డ్రైవ్ అని సూత్రీకరించారు ఉంది.

అఫ్ఫెరెంట్ మొలకెత్తిన

సాధారణ పరిస్థితుల్లో, పెద్ద myelinated (గాడిద) afferents వెన్నెముక Rexed పత్రాలుగా III లోకి మరియు లోతుగా అంచనా వేస్తున్నాయి.చిన్న afferents (సి ఫైబర్స్) వెన్నెముక పత్రాలుగా II మరియు నేను ప్రొజెక్ట్ ఉంటాయి, ఒక ప్రాంతం నాసిసేప్టార్ ప్రతిస్పందించే న్యూరాన్లు ఎక్కువగా ఉంటాయి.పరిధీయ నరాల గాయంతో తరువాత, ఈ తగ్గుదల afferents (ఒక ఫైబర్స్) కేంద్ర టెర్మినల్స్ వెన్నుపాములో నాడులకు II వలె మొలకెత్తిన వాదన ఉంది. ఈ సినాప్టిక్ పునర్వ్యవస్థీకరణతో తక్కువ ప్రవేశ mechanoreceptors (ASs ఫైబర్స్) రూపాలలో ఉద్దీపనలు ఈ న్యూరాన్లు ప్రేరణ ఉత్పత్తి మరియు బాధాకరమైన అనుకోవటం కాలేదు.ఈ మొలకెత్తుతుంది ఏర్పడుతుంది ఏ స్థాయివరకు ప్రస్తుత చర్చ ఒక పాయింట్ ఉంది, మరియు అది సంభవించే కనిపిస్తుంది, అయితే, అది మొదట ప్రతిపాదించారు కంటే గణనీయంగా తక్కువ ప్రాముఖ్యతను కలిగి ఉంటుంది.

పృష్ఠ హార్న్ పునర్వ్యవస్థీకరణ

పరిధీయ నరాల గాయంతో తరువాత, అనేక సంఘటనలు పృష్ఠ హార్న్ ఏర్పడతాయి. ఈ విషయము ఇందులో తక్కువ ప్రవేశ అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాఫిక్ ప్రతిస్పందనగా అతిశయోక్తి చేయవచ్చు మార్పు ప్రాసెసింగ్ సూచిస్తుంది.

స్పైనల్ గ్లుటామాటే విడుదల

పోస్ట్ నరాల గాయంతో నొప్పి రాష్ట్ర వెన్నెముక గ్లుటామాటే విడుదలపై ఆధారపడి ఉంటుంది. నరాల గాయంతో తరువాత, విశ్రాంతి వెన్నెముక గ్లుటామాటే స్రావం ఒక గణనీయమైన మెరుగుదల ఏర్పడుతుంది. ఈ విడుదల మరియు ప్రాధమిక అఫ్ఫెరెంట్ (1) పెరిగిన తక్షణమే సూచించే విశ్రాంతి గ్లుటామాటే స్రావం (తరువాత చూడండి) శృతి అందిస్తామని ఆ అంతర్గత నిరోధం (2) నష్టం తో ఒప్పందం ఉంది. ఈ విడుదల యొక్క శరీరధర్మ ప్రాముఖ్యత క్రింది అభిసార పరిశీలనల ప్రాధాన్యతనిచ్చారు: (1) intrathecally పంపిణీ గ్లుటామాటే వెన్నెముక NMDA మరియు కాని NMDA గ్రాహకాలు (2) NMDA ప్రతినాయకుల యొక్క వెన్నెముక డెలివరీ స్థిరత్వాన్ని బలహీనపరుస్తుంది యొక్క క్రియాశీలతను ద్వారా శక్తివంతమైన స్పర్శ చర్మపు బాధ అధిగమించుట మరియు ఉష్ణ నొప్పి తెలియట రేకెత్తించింది hyperpathic రాష్ట్రాలు నరాల గాయంతో జంతు నమూనాలలో తలెత్తే.ఈ అధ్యాయంలో ముందుగా సమీక్షించిన వంటి, NMDA గ్రాహక క్రియాశీలతను న్యూరాన్ తెలియడము మధ్యవర్తిత్వం వహిస్తుంది. అదనంగా, NMDA గ్రాహక అని, ఉత్తేజపరుస్తూ, కణాంతర కాల్షియం ప్రముఖ పెరగటానికి దారితీస్తుంది ఒక కాల్షియం ionophore ఉంది.ఈ పెరిగిన కాల్షియం పొర ప్రోటీన్లు (ఉదా, కాల్షియం ఛానెల్లు మరియు NMDA గ్రాహకాలు) phosphorylate వీటిలో కొన్ని ఎంజైమ్ (kinases) వివిధ క్రియాశీలతను కలిగి ఈవెంట్స్, ఒక క్యాస్కేడ్ ప్రారంభిస్తుంది, ఇతరులు (ఉదా, మైటోజెన్ ఉత్తేజ kinases [MAP అయితే kinases]) ప్రోటీన్లు మరియు పెప్టైడ్స్ (ఉదా, Coxe మరియు dynorphin) వివిధ మార్పు వ్యక్తీకరణకు దారితీస్తుంది కణాంతర సిగ్నలింగ్ మధ్యవర్తిత్వం.ఈ దిగువ అణు చర్య దీర్ఘ కాల మరియు ఫంక్షన్ లో నిరంతర మార్పులు హెరాల్డ్ నమ్ముతారు. వివిధ అంశాలపై గ్లుటామాటే విడుదల విస్తరించేందుకు చూపాయి. రెండు ఉదాహరణలు మరింత ఇక్కడ చర్చించబడ్డాయి.

Nonneuronal కణాలు

నరాల గాయంతో తరువాత, పరిశోధకులు గాయపడ్డారు నరములు నుండి ఇన్పుట్ స్వీకరించడం వెన్నెముక విభాగాలలో వెన్నెముక microglia మరియు ఆస్ట్రోసైటేలు యొక్క క్రియాశీలతను గణనీయమైన పెరుగుదలను నిరూపించాయి. ప్రత్యేక ఆసక్తి వంటి ఎముక క్యాన్సర్ వ్యాధుల ఉనికిని, అటువంటి అప్-నియంత్రణ కూడా స్పష్టంగా తేలింది, ఆ ఉంటుంది. ముందుగా సమీక్షించిన వంటి, microglia మరియు ఆస్ట్రోసైటేలు న్యూరోట్రాన్స్మిటర్లను మరియు వృద్ధి కారకాల వివిధ యాక్టివేట్ చేయబడతాయి. ఈ క్రియాశీలత యొక్క మూలం స్పష్టంగా తెలియదు, అది సంభవించినప్పుడు, అది కాక్స్ వెన్నెముక వ్యక్తీకరణకు, సింథసె, గ్లుటామాటే వాహకాలు, మరియు proteinases పెరిగింది దారితీస్తుంది. ఇటువంటి జీవరసాయన భాగాలు సులభతరం రాష్ట్రంలో కీలక పాత్రలు పోషిస్తున్నట్లు చూపాయి.

అంతర్గత gabaergic నష్టం / glycinergic నియంత్రణ

వెన్నెముక పృష్ఠ హార్న్, చిన్న ఇంటర్న్యూరాన్స్ పెద్ద సంఖ్యలో కలిగి మరియు విడుదల γ-aminobutyric ఆమ్లం (GABA) మరియు గ్లైసిన్. Spinothalamic కణాల మీద GABAergic axosomatic కనెక్షన్లు కూడా గుర్తించారు చేశారు అయితే GABA / glycinergic టెర్మినల్స్, పెద్ద కేంద్ర అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ సముదాయాలు తరచుగా presynaptic మరియు పరస్పర డెన్ ఏర్పాటు.దీని ప్రకారం, ఈ అమైనో ఆమ్లాలు సాధారణంగా వెన్నెముక పృష్ఠ హార్న్ ASs ప్రాధమిక అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్స్ మరియు రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్లు క్రియాశీలత మీద ఒక ముఖ్యమైన టానిక్ లేదా రప్పించే లైకోపీన్ నియంత్రణ తేవడం.నొప్పి ప్రాసెసింగ్ ఈ అంతర్గత నిరోధం యొక్క ఔచిత్యం GABA-A గ్రాహకం లేదా గ్లైసిన్ గ్రాహక ప్రతినాయకుల యొక్క సాధారణ కశేరు తొడుగుద్వారా లౌతికళ క్రింది స్థలములోపల డెలివరీ శక్తివంతమైన ప్రవర్తనాపరమైన నిర్వచించిన స్పర్శ చర్మపు బాధ అధిగమించుట దారి తీస్తుంది పరిశీలన ద్వారా అందించబడుతుంది. అదేవిధంగా, జన్యుపరంగా గ్లైసిన్-బంధన సైట్లను లేని జంతువులు తరచుగా వెన్నెముక hyperexcitability అధిక స్థాయిలో ప్రదర్శించడానికి.ఈ పరిశీలనలు క్రింది నరాల గాయంతో, GABAergic న్యూరాన్లు నష్టం సంభవించవచ్చు ఆలోచనకు దారి. డేటా ఇటువంటి GABAergic కణము యొక్క నష్టం మద్దతు ఇచ్చినప్పటికీ, నష్టం తక్కువగా ఉంటుందని కనిపిస్తుంది. రెండవ ప్రత్యామ్నాయం నరాల గాయంతో తర్వాత, వెన్నెముక న్యూరాన్లు GABA- దీనిలో ఒక క్రియాశీలతను ఉద్రేకపూరిత అవుతుంది ఒక నియోనాటల్ సమలక్షణ వరకు పడిపోవుట ఉంది.రవాణా, Cl కోసం తిరగ ప్రస్తుత మారే - కండక్టెన్స్ - ఈ ఉద్రేకపూరిత ప్రభావం పొర క్లోరైడ్ (Cl) యొక్క తగ్గింది సూచించే ద్వితీయ ఉంది.GABA-A గ్రాహకం క్రియాశీలతను, పొర చెదిరిపోతున్న లో ఫలితాలు సంభవించినట్లుగా, కండక్టెన్స్ - పొర Cl పెంచడం.

Dynorphin

పెప్టైడ్ dynorphin వెన్నుపాము లోపల గుర్తించారు. పరిధీయ నరాల గాయంతో తరువాత, dynorphin యొక్క వెన్నెముక పృష్ఠ హార్న్ వ్యక్తీకరణ పెరిగింది. dynorphin యొక్క కశేరు తొడుగుద్వారా లౌతికళ క్రింది స్థలములోపల డెలివరీ వెన్నెముక గ్లుటామాటే మరియు శక్తివంతమైన స్పర్శ చర్మపు బాధ అధిగమించుట యొక్క ఉభయ విడుదల ఆరంభించవచ్చు. ఈ చర్మపు బాధ అధిగమించుట NMDA శత్రువులు ద్వారా తిరగబడుతుంది.

సానుభూతితో ఇన్పుట్

పరిధీయ కణజాలం గాయం తర్వాత, యాదృచ్ఛిక ఉత్సర్గ లేకపోతే నిశ్శబ్ద చిన్న అక్షతంతువులు కనిపిస్తుంది. ఈ తక్షణమే సూచించే నిర్వహించిన సంభావ్య బ్లాక్ లేని సాంద్రతలు వద్ద లిడోసాయినే, సోడియం చానెల్ బ్లాకర్ ద్వారా నిరోధించబడింది. పరిధీయ నరాల గాయంతో తరువాత, postganglionic సానుభూతి టెర్మినల్స్ ద్వారా పరిధీయ నాడి గ్రంథి యొక్క జోక్యం పెరిగింది. పరిశోధకులుగా postganglionic సానుభూతి టెర్మినల్స్ యొక్క ఒక ingrowth గాయపడ్డారు తంత్రికాక్షముల DRGs సంభవిస్తుంది నిరూపించాయి. ఈ postganglionic ఫైబర్స్ గాంగ్లియోన్నుండి కణాలు చుట్టూ టెర్మినల్స్ బుట్టలతో ఏర్పాటు. ఈ జోక్యం యొక్క అనేక లక్షణాలను ఆసక్తికరమైన ఉంటాయి: (1) వారు గాంగ్లియోన్నుండి కణాల అన్ని పరిమాణాలు పెట్టుబడి, కానీ ముఖ్యంగా ఒక (పెద్ద గాంగ్లియోన్నుండి కణాలు) టైప్; (2) జోక్యం పుండు కు DRG శరీరములో ఒకవైపుకే లో ప్రధానంగా ఏర్పడుతుంది, కానీ అదనంగా, అవతలి గాంగ్లియోన్నుండి సెల్ జోక్యం ఉంది; మరియు (3) preganglionic efferents కలిగి విభాగాల ఉదర మూలాలు ఉద్దీపన ఒక పరస్పర ద్వారా గాని గాయం తగిలిన చోట పరిధీయ టెర్మినల్ వద్ద లేదా DRG స్థాయి వద్ద ఒక సంకర్షణ ద్వారా ఇంద్రియ నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము సూచించే ఉత్పత్తి చేస్తుంది. ఈ ప్రేరణ ఇంట్రావీనస్ phentolamine అడ్డుకుంటారు, ఒక adrenergic ప్రభావం (Fig. 3.10) చెప్పడంలో ఒక కనుగొనడంలో.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.10

పరిధీయ నరాల గాయం తర్వాత, postganglionic సానుభూతి afferents నాడి గ్రంథి లోకి మొలకెత్తిన. ఇలాంటి మొలకెత్తుతుంది గాయపడిన నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము యొక్క మెదడు రూట్ నాడీగ్రంథి (DRG) జరుగుతుంది. ముఖ్యంగా, electrophysiologic అధ్యయనాలు నాడి గ్రంథి లేదా DRG వరకు preganglionic సానుభూతి ప్రవాహంపై యొక్క క్రియాశీలతను ఎక్టోపిక్ సూచించే ప్రారంభిస్తుంది నిరూపించాయి.

నరాల గాయంతో తరువాత గాంగ్లియోన్నుండి మరియు ఆ అఫ్ఫెరెంట్ సూచించే సింపథెటిక్ జోక్యం పెరుగుతుంది సానుభూతి ప్రేరణ చేత నడపబడతాయి పరిశీలనల ఈ ఎఫ్ఫెరెంట్ మరియు అఫ్ఫెరెంట్ వ్యవస్థలు మధ్య కొన్ని లింకేజ్ అందించడానికి మరియు కేవలంగా సానుభూతి సూచించే ఒక మొత్తం పెరుగుదలను సూచించే దిశగా అవసరం లేదని సూచిస్తున్నాయి. ఈ పరిశీలనలు కూడా ఆల్ఫా శత్రువులు (phentolamine) మరియు ఆల్ఫా 2 తీవ్రతలు (క్లోనిడైన్) చర్య కోసం పద్దతిని అందించటానికి, నివేదించబడిన ఏజెంట్లు సమయోచిత లేదా కశేరు తొడుగుద్వారా లౌతికళ క్రింది స్థలములోపల డెలివరీ తర్వాత సమర్థవంతమైన ఉండాలి.అందువలన, ఆల్ఫా 2 గ్రాహకాలు సానుభూతి టెర్మినల్ విడుదల తగ్గించేందుకు presynaptically పని చేయవచ్చు.Spinally, ఆల్ఫా 2 తీవ్రతలు preganglionic సానుభూతి ప్రవాహంపై పోగొట్టడానికి పిలుస్తారు. గాని సందర్భంలో, నొప్పి రాష్ట్రాలు సానుభూతి ఇన్పుట్ నడపబడతాయి ఆ మేరకు, ఈ రాష్ట్రాల్లో తదనుగుణంగా తగ్గించాయి అవుతుంది. ఈ పరిగణన మత్తుపదార్థాలు నరాల గాయంతో తర్వాత గమనించిన చర్మపు బాధ అధిగమించుట ఒక శక్తివంతమైన ప్రభావాన్ని కలిగించటానికి లేదు ఎందుకు కొన్ని వివరణ అందిస్తుంది. ముందు సంగ్రహంగా, ఏ microagonists లేదా ఆల్ఫా 2 తీవ్రతలు పెద్ద అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ మార్చే, ఇంకా ఆల్ఫా 2 తీవ్రతలు చర్మపు బాధ అధిగమించుట తగ్గించవచ్చు.ఈ అవకలన చర్య నిజానికి వల్ల మత్తుపదార్థాలు, ఆల్ఫా 2 అగోనిస్ట్ ఏజెంట్లు కాకుండా, సానుభూతి ప్రవాహంపై మార్చే లేని (సూచించిన వెన్నెముక మత్తుపదార్థాలు ప్రభావం లేకపోవడం ద్వారా రక్తపోటును విశ్రాంతి న).

ఇన్ఫ్లమేటరీ మరియు నరాల గాయంతో నొప్పి స్టేట్స్ మధ్య కన్వర్జెన్స్

అంతకుముందు విభాగంలో, చర్చ విధానాల అనేక సెట్లు కణజాలం మరియు నరాల గాయంతో తర్వాత పుడుతుంది ఆ మార్పు ప్రాసెసింగ్ చెప్పుకోవచ్చు ఉద్ఘాటించాడు. నిరంతర గాయం మరియు వాపు సమక్షంలో, ఒక వ్యవస్థలు సూచిస్తూ సంకేతాలు నరాల గాయంతో ద్వారా కలిగిన స్పందన కనిపించవచ్చు. అందువలన, నరాల గాయంతో, ఉపగ్రహ కణాల క్రియాశీలత మరియు చక్రీయ adenosine monophosphate-ఆధారపడి ట్రాన్స్క్రిప్షన్ ఫాక్టర్ రూపాన్ని (ATF-3) సాధారణంగా DRG లో గమనించవచ్చు. పరిశోధనలు మార్పులు కూడా నిరంతర నిరోధక రాష్ట్రాలు సమక్షంలో పరిశీలించవచ్చు సూచించారు. ఈ ఆస్తి ప్రభావాలు భాగం (నొప్పి రాష్ట్ర నిరోధక సంకేతాలు గణనీయమైన స్పష్టత ఉన్నప్పటికీ కొనసాగితే దీనిలో రుమటాయిడ్ వ్యాధిలో గుర్తించిన) తక్షణ తాపజనక యంత్రాంగాల నుంచి నరాల గాయంతో ప్రాతినిధ్యం ఒక పరిస్థితి ఒక సంక్రమణ ప్రతిబింబిస్తాయి సూచించాడు.

గతంలో, చర్చ నొప్పి ప్రాసెసింగ్ డైనమిక్ యాస్పెక్ట్స్ చెప్పుకోవచ్చు వ్యవస్థల ఫార్మకాలజీ యొక్క వివిధ కోణాలు భావిస్తారు. క్రింది టెక్స్ట్ క్లుప్తంగా అనగా కొన్ని మందుల అధ్యయన పద్ధతులను నొప్పి ప్రాసెసింగ్ లో మార్పు ఉత్పత్తి వారి చర్య తేవడం విధానాల భావించింది.

నల్లమందు *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం, సూచనలు 22 మరియు 23 చూడండి.

దైహిక ఒపియాయ్డ్ ఒక బలమైన మరియు ఇతరత్రా విషపదార్ధాల ఉద్దీపనకు మానవ మరియు జంతు ప్రతిస్పందనగా ఒక శక్తివంతమైన మరియు ఎంపిక క్షీణతను చూపాయి. mu, డెల్టా, మరియు కప్పా: ప్రస్తుత డేటా ఈ ఏజెంట్లు ఒకటి లేదా మూడు గ్రాహకాలు కలయిక సంప్రదిస్తారు స్పష్టం. ఈ మందులలో విస్తృత వినియోగం కారణంగా, ఈ ప్రభావాలు మధ్యస్థం చేయబడతాయి ద్వారా సైట్ మరియు ఆ చర్యలను విధానాల ఆసక్తి పాయింట్లు. చర్య యొక్క లోకస్ ప్రత్యక్ష అంచనా చర్య వివిధ భావించే సైట్లకు ఏజెంట్ కేంద్ర అప్లికేషన్ ద్వారా మొదట ప్రసంగించారు చేయవచ్చు, మరియు ప్రవర్తన మరియు ఆ స్థానిక ప్రభావాలు ఫార్మకాలజీ అలాంటి సూది మందులు యొక్క ప్రభావాలు (రిసెప్టర్ మధ్యవర్తిత్వం చేసే ప్రభావం నిర్ధారించడానికి) పరిశీలించబడుతుంది.

యాక్షన్ సైట్స్

Supraspinal సైట్లు

Stereotactically ఉంచుతారు గైడ్ cannulae తో తయారు జంతువులలో microinjection మ్యాపింగ్ ఓరియాడ్ గ్రాహకాలు క్రియాశీలకంగా చిన్న ప్రాధమిక afferents ఉత్తేజపర్చడానికి బలమైన మరియు ఇతరత్రా హానికర, యాంత్రిక థర్మల్, మరియు రసాయన ప్రకంపనలు, జంతు యొక్క ప్రతిస్పందన నియంత్రణ కడతారు వెల్లడించారు.చేశారు ప్రధానంగా గుర్తించబడ్డాయి సైట్ల బాగా సమర్ధవంతముగా mesencephalic periaqueductal బూడిద పదార్థం (పేజ్) ఉంది. ఇక్కడ, మార్ఫిన్ బ్లాక్స్ యొక్క స్థానిక చర్య జాతుల వివిధ నోసిసేప్టివ్ స్పందనలు. ఒక మాదక సమక్షంలో నొప్పి ప్రవర్తన శృతి గుర్తించారు ఇతర సైట్లు mesencephalic రెటిక్యులార్ ఏర్పాటు (ఏంఆర్ఎఫ్), మాధ్యమిక మెడుల్లా, మెదడులోని నిగ్రా, కేంద్రకం accumbens మరియు ఉదరభాగ మధ్యభాగపు మరియు అమిగ్డాల ఉన్నాయి.

వెన్ను ఎముక

కశేరు తొడుగుద్వారా లౌతికళ క్రింది స్థలములోపల మత్తుపదార్థాలు అన్ని జాతుల్లోనూ నోసిసేప్టివ్ పరిమితులు మీద శక్తివంతమైన ప్రభావం ఉత్పత్తి.

పరిధీయ సైట్లు

ప్రారంభ అధ్యయనాలు పరిధీయ గాయం సైట్ వద్ద నల్లమందు ఒక సంభావ్య చర్యను సూచించారు. పరిశోధకులుగా వాపు దీక్షా క్రింది మత్తుపదార్థాలు పరిధీయ ఇంజక్షన్ కేంద్ర పునఃపంపిణీ లేదని మోతాదులో hyperalgesic భాగం తగ్గించగల ఉద్ఘాటించాయి.

ఓపియాయిడ్ అనల్జీసియా మెకానిజమ్స్

సైట్లు వైవిధ్యం కారణంగా, అది అవకాశం ఉంది అన్ని యంత్రాంగాలను మత్తుపదార్థాలు నోసిసేప్టివ్ ప్రసార మార్చే మెదడులోని పని చేయటం సమానంగా ఉంటాయి అని. మత్తుపదార్థాలు నోసిసేప్టివ్ ప్రసార మార్చే పని చేయవచ్చు, దీని ద్వారా ఎన్నో సిద్ధాంతాలు ఉన్నాయని గుర్తించారు.

నల్లమందు యొక్క Supraspinal యాక్షన్

అనేక నిర్దిష్ట విధానాల గుర్తించబడ్డాయి. రెండు ఇక్కడ చర్చించారు (Fig. 3.11) ఉంటాయి.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.11

periaqueductal బూడిద పదార్థం (పేజ్) లోపల మాదక చర్య యొక్క సంస్థ యొక్క సాంప్రదాయిక.

ఈ స్కీమ, mu (μ) మాదక చర్యలు లేకపోతే మెడుల్లా వరకు అంచనాలు క్రమబద్దీకరించే tonically క్రియాశీల వ్యవస్థలు నుండి γ-aminobutyric ఆమ్లం (GABA) విడుదలైన, అందువలన పేజ్ ప్రవాహంపై ఒక క్రియాశీలతను దారితీసింది బ్లాక్.విధానాల అనగా ఒక పేజ్ mu మాదక అగోనిస్ట్ నోసిసేప్టివ్ ప్రాసెసింగ్ మార్చే యొక్క మొత్తం సంస్థ ప్రక్కనే సాధారణ ప్రదర్శించబడుతుంది. క్రింది విధానాల సూత్రీకరించారు ఉంటాయి: వెన్నెముక స్థాయిలో సెరోటోనిన్ మరియు / లేదా నూర్పినేఫ్రిన్ విడుదల bulbospinal అంచనాలు సక్రియం చేయడానికి పనిచేస్తుంది మెడుల్లా, (1) పేజ్ ప్రొజెక్షన్; (2) మెడుల్లా కు పేజ్ ప్రవాహంపై ఇక్కడ హయ్యర్ కేంద్రాలకు అంతస్థ అంచనాలు ఆరోహణ ఒక నిరోధం స్థానిక లైకోపీన్ పరస్పర ఫలితాలు; (3) మాదక పేజ్ లోపల బైండింగ్ ఆరోహణ spinofugal రూపంపై preterminal ఉండవచ్చు; ఈ preterminal చర్య అంతస్థ సంరక్షణ మరియు mesencephalic కోర్ ఇన్పుట్ నిరోధించవచ్చు; పేజ్ నుండి ప్రవాహంపై పృష్ఠ రాఫే (4) మరియు లోకస్ ceruleus (5), సెరోటొనెర్జిక్గా మరియు నోరాడ్రేనేర్జిక్ అంచనాలు ఆరోహణ చాలక వ్యవస్థ మరియు మధ్యభాగపు తమ ప్రాజెక్టులోకి జనిస్తుంది నుండి తెలియడము శృతి చేయవచ్చు.

Bulbospinal అంచనాలు

బ్రెయిన్స్టెం లో నల్లమందు వెన్నెముక నోసిసేప్టివ్ ప్రతిచర్యలు నిరోధిస్తుంది. వివిధ బ్రెయిన్స్టెం సైట్లకు నల్లమందు microinjection విషపదార్ధాల ఉద్దీపనకు పిలిచిన వెన్నెముక న్యూరాన్ కార్యకలాపాలు తగ్గిస్తుంది.ఈ ప్రభావాలు అధ్యయనాలు వివిధ ఒప్పందం లో ఇవి (1) ఉన్నట్లు నూర్పినేఫ్రిన్ లేదా 5-HT వెన్నెముక నోసిసేప్టివ్ సూచించే నిరోధించడంలో పిలుస్తారు bulbospinal మార్గాలు క్రియాశీలతను; (2) వెన్నెముక మోనోఎమైన్ సూచించే మందుల అధ్యయన వృద్ది (ఆల్ఫా తీవ్రతలు బట్వాడా చేసి) వెన్నెముక సూచించే ఒక నిరోధం దారితీస్తుంది; (3) బ్రెయిన్స్టెం లోకి నల్లమందు microinjection నొరెపిన్ఫ్రయిన్ యొక్క వెన్నెముక విడుదల పెంచుతుంది; మరియు (4) యొక్క ఆల్ఫా 2 శత్రువులు వెన్నెముక డెలివరీ వెన్నెముక ప్రతిచర్యలు మరియు అనల్జీసియా న బ్రెయిన్స్టెం ఓపియాట్లను వ్యతిరేకిస్తుంది. Bulbospinal మార్గాలు నేరుగా నిజానికి ఉద్దీపనపరచబడినప్పుడు మరియు పేజ్ లో మత్తుపదార్థాలు చర్యలు అని నొక్కి, spinifugal ప్రవాహంపై పెరుగుదలతో సంబంధం ఈ పరిశీలనలను తయారుచేశారు ప్రభావాలు ఒప్పందం ఉన్నాయి.

మధ్యభాగపు విధానాల అఫ్ఫెరెంట్ ఇన్పుట్ మాడ్యులేట్

తగినంత సాక్ష్యం మత్తుపదార్థాలు ప్రత్యక్ష మరియు పరోక్ష వ్యవస్థలు వివిధ ఇన్పుట్ మార్చే మధ్య మెదడు సంభాషిస్తున్నారు సూచిస్తుంది, ఒపియాయ్డ్ యొక్క ప్రవర్తనా రాకుండా నొప్పి రాష్ట్రానికి జీవి యొక్క ప్రతిస్పందన ప్రభావిత భాగం ప్రతిబింబిస్తుంది ఒక ముఖ్యమైన భాగం కలిగి. వీపునకు రాఫే కేంద్రకం (5-HT) మరియు లోకస్ ceruleus (నూర్పినేఫ్రిన్) నుండి ముఖ్యమైన rostral అంచనాలు మధ్యభాగపు వ్యవస్థలు పేజ్ కనెక్ట్ అయ్యేందుకు మరియు ప్రవర్తన యొక్క ప్రేరణ మరియు ప్రభావిత భాగాలు ప్రభావితం చేస్తాయని తెలపబడింది.

ఓపియాట్లను స్పైనల్ యాక్షన్

వెన్నెముక స్థాయిలో ఓపియాయ్డ్ గ్రాహకాలు presynaptically రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్లు చిన్న ప్రాధమిక afferents మరియు postsynaptically యొక్క అంత్య సైట్ లో ఉన్నాయి.G- ప్రోటీన్-కపుల్డ్ గ్రాహక ద్వారా నల్లమందు presynaptic చర్య వోల్టేజ్ సెన్సిటివ్ కాల్షియం ప్రవాహాలు ప్రారంభ తగ్గిస్తుంది మరియు తద్వారా చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ ట్రాన్స్మిటర్లు విడుదల తగ్గిస్తుంది. postsynaptic చర్య వోల్టేజ్ సెన్సిటివ్ పొటాషియం చానెళ్లకు ఒక సదుపాయం లింకేజ్, అప్పుడు hyperpolarize రెండవ ఆర్డర్ న్యూరాన్ మరియు అది చెదిరిపోతున్న నిరోధకతను రెండర్ ఇది ప్రతిబింబిస్తుంది. ఈ ఉమ్మడి ప్రభావాలు వెన్నెముక నోసిసేప్టివ్ ఇన్పుట్ న వెన్నెముక ఓపియాట్లను ప్రాధమిక నియంత్రణ ప్రభావాలు కారణమని (Fig. 3.12) నమ్ముతున్నారు.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.12

ఒకే పృష్ఠ కొమ్ము తొలగింపుకు న ఇంట్రావీనస్ నల్లమందు ప్రభావాలు చూపిస్తున్న Poststimulus హిస్టోగ్రాం విస్తృత ఒక- సింగిల్ క్రియాశీలతను మరియు C-ఫైబర్ ఇన్పుట్ డైనమిక్ పరిధి న్యూరాన్.సూచించినట్లు, ప్రారంభ (A-మధ్యవర్తిత్వం) మరియు చివరి (A / C) సెల్ యొక్క క్రియాశీలతను ఏర్పడుతుంది. తరువాత దశ క్రియాశీలతను మార్ఫిన్ (5 mg / kg సిరల) ప్రారంభ భాగం తో పోలిస్తే ప్రాథాన్యపరంగా సెన్సిటివ్. ఈ ప్రభావాలు తక్షణమే నలోగ్జోన్ ద్వారా విరుద్ధమైనవి. R, reording; S, ఉత్తేజపరిచే.

నల్లమందు పరిధీయ యాక్షన్

ఓరియాడ్ బంధన సైట్లను పరిధీయ ఇంద్రియ నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము రవాణా అవుతాయి, కానీ ఈ సైట్లు త్వచం యొక్క తెలియడము పాలక యంత్రాంగాల కడతారు ఎటువంటి ఆధారం ఉంది. ఎజెంట్ అధిక మోతాదులు వంటి sufentanil, సమ్మేళనం చర్య సామర్థ్యం నిరోధించవచ్చు, కానీ ఈ ప్రభావం నలోగ్జోన్ జరగుతుంది కాదు మరియు లిపిడ్ కరిగే ఏజెంట్ ఒక స్థానిక మత్తు చర్య ప్రతిబింబిస్తుంది.ఇది మాదక గ్రాహకాలు సుదూర పరిధీయ టెర్మినల్స్ మీద ఉండే కొన్ని ఉంది. ఓరియాడ్ గ్రాహకాలు సి ఫైబర్స్ దూరపు టెర్మినల్స్ పై ఉన్నట్లు తేలింది, మరియు ఈ సైట్లు అగోనిస్ట్ ఆక్యుపెన్సీ (సి-ఫైబర్ ట్రాన్స్మిటర్లు సహజత్వానికి భిన్నదిశ విడుదల ఉదా, SP / CGRP, "నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము అసంకల్పితంగా" నిరోధించవచ్చు; పరిధీయ ఫార్మకాలజీ యొక్క చర్చ చూడండి సున్నితత్వాన్ని).ముఖ్యంగా, పరిధీయ మత్తుపదార్థాలు పని కనిపించే నమూనాల మంట యొక్క గణనీయమైన స్థాయిలో కలిగి మరియు ఒక hyperalgesic భాగం వర్ణించవచ్చు ఉంటాయి.ఈ విషయము అవకాశం లేవనెత్తుతుంది ఈ పరిధీయ చర్యలు ఒక పెరిగింది సున్నితత్వం స్థానిక ఉద్దీపన వాతావరణంలో దారితీసింది ప్రక్రియ సాధారణీకరణ కానీ సాధారణ బదిలీ మార్చే లేని. ఓపియాట్లను antihyperalgesic ప్రభావాలు విధానాల ప్రస్తుతం చెప్పలేని, (మోకాలి కీలు, ఉదా) ఎర్రబడిన ప్రాంతాల్లో దరఖాస్తు ఉన్నాయి.ఇది సాధ్యం మత్తుపదార్థాలు సక్రియం లేదా నరాల టెర్మినల్ సంవేద్యీకరణము సైటోకైన్లను మరియు ఉత్పత్తులు విడుదల చేసే తాపజనక కణాల మీద పని చేసే అవకాశం ఉందని, ఉదాహరణకు, ఉంది.

Supraspinal మరియు వెన్నెముక వ్యవస్థల మధ్య సంకర్షణలు

ముందు చర్చించినట్లు, వెన్నుపాము మరియు వెన్నుపాము కలయు సంధి పరిమితం చర్య తో ఒపియాయ్డ్ నోసిసేప్టివ్ ప్రాసెసింగ్ ఒక శక్తివంతమైన సవరణలో తయారు చేస్తాయి. పుష్కల ఆధారం మెదడులో మాదక గ్రాహక ఆక్రమణగా ప్రభావాలు వెన్నెముక గ్రాహకాలు ఉభయ ఆక్యుపెన్సీ నిర్మిస్తున్న ప్రభావాలు సహకరించుకొనుట సూచిస్తుంది. వివిధ అధ్యయనాలు నల్లమందు ఉభయ పరిపాలన spinally మరియు supraspinally ప్రముఖ సమాహారం (అంటే, ఒక తక్కువ కలయిక మోతాదును గరిష్ట ప్రభావం) దారితీస్తుంది నిరూపించాయి.

స్టీరాయిడ్ యాంటీ ఇన్ఫ్లమేటరీ డ్రగ్స్ *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం, సూచనలు 24 మరియు 25 చూడండి.

స్టీరాయ్ద్ శోథ నిరోధక మందులు (NSAID లు) అక్యూట్ (ఆపరేషన్) వివిధ ముఖ్యమైన అవసరంగా అలాగే దీర్ఘకాలిక (క్యాన్సర్, కీళ్ళనొప్పులు) నొప్పి స్థితులలో బాగా చూపాయి విస్తృతంగా సూచించిన కారకాలు. NSAID లు సామర్థ్యపు లో తేడా ఉన్నప్పటికీ, ఒకే సామర్థ్యాన్ని నమ్ముతున్నారు. ముఖ్యంగా, మానవ మరియు జంతు అధ్యయనాలు ఈ ఏజెంట్లు సాధారణ పరిస్థితుల్లో నొప్పి మార్గాలు మార్చే కానీ అప్పటికే నొప్పి రాష్ట్ర ఒక hyperalgesic భాగం తగ్గించగల సర్వ్ వక్కాణించాయి.NSAID లు నిర్మాణాత్మకంగా విభిన్నమైనవి కానీ ఎంజైమ్ COX ప్రోస్టాగ్లాన్దిన్స్ సంయోజనం ముఖ్యమైన ఎంజైమ్ ఇన్హిబిటర్స్ వంటి కార్యక్రమాలకు వారి సామర్థ్యాన్ని ఒక సాధారణ లక్షణం.ప్రస్తుత ఆలోచన చర్య యొక్క పరిధీయ మరియు కేంద్ర విధానాల రెండు ఉద్ఘాటిస్తుంది.

స్టీరాయిడ్ యాంటి-ఇన్ఫ్లమేటరీ డ్రగ్స్ పరిధీయ యాక్షన్

Prostanoids గాయం తగిలిన చోట కృత్రిమంగా మరియు అఫ్ఫెరెంట్ బదిలీ సులభతరం మరియు తాపజనక రాష్ట్ర పెంపొందించు పరిధీయ అఫ్ఫెరెంట్ టెర్మినల్ పనిచేయగలదు.అయినంత వరకు, నిరోధించడాన్ని COX ద్వారా ప్రోస్టగ్లండిన్ సంశ్లేషణ నిరోధం అని hyperalgesic రాష్ట్ర తగ్గిపోయినప్పటికీ మరియు వాపు యొక్క పరిమాణం తగ్గిస్తుంది.NSAID ల యొక్క అనాల్జేసిక్ శక్తి, అయితే, లేదు ప్రత్యే మంట యొక్క ఆటంకాలతో వంటి ఈ ఏజెంట్ల శక్తి తో సహ మారుతుంటాయి.

స్టీరాయిడ్ యాంటి-ఇన్ఫ్లమేటరీ డ్రగ్స్ ఆఫ్ స్పైనల్ యాక్షన్

NSAID ల యొక్క కశేరు తొడుగుద్వారా లౌతికళ క్రింది స్థలములోపల ఇంజెక్షన్, దైహిక పరిపాలన క్రియారహితంగా మోతాదులో, విషపదార్ధాల ఉద్దీపనకు కొన్ని రకాల ప్రవర్తనా స్పందన, ఏజెంట్ ఒక కేంద్ర చర్య సూచిస్తుంది ఒక ఫైండింగ్ స్థిరత్వాన్ని బలహీనపరుస్తుంది. ముందుగా సమీక్షించిన వంటి, లేదా వెన్నెముక న్యూరాన్లు పునరావృత క్రియాశీలతను పృష్ఠ హార్న్ గ్లుటామాటే లేదా ఎస్పి గ్రాహకాలు ప్రత్యక్ష ప్రేరణ ప్రాసెసింగ్ సులభతరం రాష్ట్ర ప్రోస్టాగ్లాడీన్ల విడుదల రేకెత్తించింది. వెన్నుపాము అనేక prostanoids ప్రత్యక్ష అప్లికేషన్ ప్రాసెసింగ్ (నొప్పి తెలియట) ఒక సులభతరం రాష్ట్ర దారితీస్తుంది.దీని ప్రకారం, ఇది ప్రస్తుతం ఆ COX నిరోధకాలు చేయవచ్చు COX-2 వాటి ప్రభావం ద్వారా, hyperalgesic రాష్ట్ర లేకపోతే ప్రోస్టాగ్లాన్దిన్స్ స్థానిక వెన్నెముక చర్య ద్వారా ఉత్పత్తి దీక్షా నిరోధించే ఒక తీవ్రమైన చర్య తేవడం పరిగణిస్తారు (Fig. 3.6 చూడండి).

N -Methyl-d -ఆస్పార్టేట్ల గ్రాహకం శత్రువులు *

* ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మకమైన చర్చ కోసం, సూచన 26 చూడండి

Ketamine ఒక డిసోసియేటివ్ మత్తు వర్గీకరించబడింది, కానీ ketamine యొక్క గణనీయమైన స్థాయిలో అందిస్తుంది ఒక క్లినికల్ ప్రశంసలు ఉంది "అనల్జీసియా." ప్రస్తుత ఆలోచన ketamine NMDA ఉపజాతి యొక్క గ్లుటామాటే గ్రాహక వద్ద ఒక ప్రతినాయిక వలె పనిచేస్తుంది అని. ముందుగా సమీక్షించిన వంటి, NMDA సైట్ పునరావృత చిన్న అఫ్ఫెరెంట్ (సి-ఫైబర్) ఇన్పుట్ (అంజీర్ చూడండి. 3.5) ఈ కింది hyperalgesic రాష్ట్ర ప్రేరేపించడానికి ఆవశ్యకం భావించబడుతోంది.అదనంగా, కొన్ని పరిశోధకులు చర్మపు బాధ అధిగమించుట కొన్ని రాష్ట్రాల్లో ప్రత్యేక వెన్నెముక NMDA గ్రాహక వ్యవస్థ ద్వారా మధ్యస్థం ఉండవచ్చు నమ్ముతారు, మరియు NMDA శత్రువులు causalgic నొప్పి రాష్ట్రాల dysesthetic భాగం తగ్గుతుంది చూపాయి.

ఆల్ఫా 2 -Adrenergic తీవ్రతలు †

† ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మకమైన చర్చ కోసం, సూచన 27 చూడండి.

దైహిక ఆల్ఫా 2 -adrenoceptor తీవ్రతలు ముఖ్యమైన మత్తును మరియు తేలికపాటి అనల్జీసియా ఉత్పత్తి చూపాయి. ముందుగా సమీక్షించిన వంటి, bulbospinal నోరాడ్రేనేర్జిక్ మార్గాలు నూర్పినేఫ్రిన్ విడుదల మరియు ఆల్ఫా 2 -adrenergic గ్రాహకాలు తదుపరి క్రియాశీలతను ద్వారా పృష్ఠ హార్న్ నోసిసేప్టివ్ ప్రాసెసింగ్ నియంత్రించేందుకు చేయవచ్చు. తత్ఫలితంగా, ఆల్ఫా వెన్నెముక డెలివరీ 2 తీవ్రతలు మానవులు మరియు జంతు నమూనాలలో శక్తివంతమైన అనల్జీసియా ఉత్పత్తి చేయవచ్చు. ఆల్ఫా 2 ఈ వెన్నెముక చర్యను ఒక ప్రత్యేకమైన గ్రాహకిచే కానీ వెన్నెముక మత్తుపదార్థాలు నియమించే పోలి ఒక యాంత్రిక విధానంతో మధ్యవర్తిత్వం: (1) ఆల్ఫా 2 బైండింగ్ పృష్ఠ హార్న్ న్యూరాన్లు సి ఫైబర్స్ presynaptic మరియు postsynaptic ఉంది, (2) ఆల్ఫా 2 గ్రాహకాలు పోగొట్టడానికి చేయవచ్చు సి-ఫైబర్ ట్రాన్స్మిటర్లు విడుదల, మరియు (3) ఆల్ఫా 2 తీవ్రతలు ఒక గి-కపుల్డ్ పొటాషియం ఛానెల్ ద్వారా పృష్ఠ హార్న్ న్యూరాన్లు hyperpolarize చేయవచ్చు. క్లోనిడైన్ నరాల నొప్పి రాష్ట్రాల్లో ఉపయోగకరంగా బలపడుతున్నాయి ప్రశంసలు ఉంది. యంత్రాంగం స్పష్టం కాదు, కానీ తద్వారా నేరుగా అనుకంపిక మజ్జాతంతువులను ఉద్రేకపరచు మందులు విడుదల నిరోధించడాన్ని, సానుభూతి ప్రవాహంపై తగ్గుతుంది ప్రత్యక్ష preterminal చర్య ద్వారా గాని postganglionic ఫైబర్ యొక్క ఆల్ఫా 2 తీవ్రతలు సామర్థ్యం, లేదా spinally preganglionic సానుభూతి ప్రవాహంపై చర్య ద్వారా, సూచించబడింది.

Gabapentinoid ఏజెంట్లు (Fig. 3.13) ‡

ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మక చర్చల కోసం ‡, సూచనలు 28 మరియు 29 చూడండి.

ఇదే నిర్మాణ మూలాంశం అనేక అణువులు anticonvulsant కార్యకలాపాలు తో GABA mimetics ఉండాలి కృత్రిమంగా ఉన్నాయి. నరాలవ్యాధి పరిస్థితులు వివిధ వారి సూచించే నిర్వచించారు, మరియు తరువాత పని ఈ ఏజెంట్లు GABA సైట్లు ఎటువంటి సంబంధం ఉందని నొక్కి. Mechanistically, ఈ అణువులు ఆల్ఫా 2 డెల్టా సబ్యూనిట్ అనుగుణంగా ఒక న్యూరాన్ పొర సైట్ కోసం అధిక సంబంధం చూపించు. ఈ సబ్యూనిట్ వోల్టేజ్ సెన్సిటివ్ కాల్షియం చానెల్ కుటుంబం యొక్క కణాత్మక భాగం తో సంబంధం కలిగి ఉంటుంది. వెన్నెముక స్థాయిలో, ఈ బైండింగ్ సైట్ ఆల్ఫా 2 డెల్టా యొక్క ప్రాముఖ్యతను gelatinosa బైండింగ్ గట్టిగా ఆల్ఫా 2 డెల్టా క్రమం ఉత్పరివర్తనాలను సూచించబడిన పరిశీలన మద్దతు ఉంది మెదడులోని లో మిడిమిడి పృష్ఠ హార్న్ దట్టంగా ఉంది బైండింగ్ నష్టం దారితీస్తుంది గబాపెంటిన్పై మరియు వ్యతిరేక hyperalgesic సూచించే ఒక సమాంతర నష్టం.ప్రస్తుతానికి ఇది సంభవించే వెన్నెముక ఫంక్షన్ లో మార్పులు postinjury నొప్పి రాష్ట్ర పిలిచిన వంటి, ఏజెంట్లు ఈ కుటుంబం యొక్క చర్య యొక్క మెకానిజం పూర్తిగా బోధపడలేదు అయితే, ఏజెంట్లు ఈ కుటుంబం సులభతరం ప్రాసెసింగ్ ఒక శక్తివంతమైన చర్య కలుగచేస్తాయి పేర్కొన్నాడు పరిధీయ నరాల గాయంతో తర్వాత.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.13

Gabapentinoid ఏజెంట్లు.

GABA, γ-aminobutyric ఆమ్లం.

ఇంట్రావీనస్ స్థానిక మత్తు §

ఈ విభాగంలో పదార్థం యొక్క మరింత వివరణాత్మకమైన చర్చ కోసం § సూచన 30 చూడండి.

సోడియం చానెల్ బ్లాకర్స్ దైహిక డెలివరీ ఇంట్రా మత్తు అవసరాలు తగ్గించడం, అలాగే నరాల వ్యాధిగ్రస్తులలో (డయాబెటిక్), నరాల గాయంతో నొప్పి రాష్ట్రాలు (మండే నొప్పి), మరియు చివరిలో దశలో క్యాన్సర్ వివిధ అనాల్జేసిక్ సమర్ధతకు కలిగి తేలింది.ముఖ్యంగా, ఈ ప్రభావాలు నరాల ప్రసరణ యొక్క ఫ్రాంక్ బ్లాక్ ఉత్పత్తి చేయడానికి అవసరమైన కంటే తక్కువ ప్లాస్మా సాంద్రత వద్ద జరుగుతాయి; లిడోసాయినే ప్రభావత్మక సాంద్రతలు 1 3 మైక్రోగ్రాములు / mL యొక్క ఆర్డర్ మీద కావచ్చు. ముందుగా సమీక్షించిన వంటి, ఈ చర్య యొక్క మెకానిజం గాయపడ్డారు నరాల కణంలో దారపు పోగువలె ఉండే భాగము మరియు DRG లో సంభవించే సోడియం ఛానెల్ ఏర్పాటు నియంత్రణ ప్రాముఖ్యతను ప్రతిబింబిస్తుందని కూడా విశ్వసిస్తారు. ఈ పెరుగుదల భాగంగా, ఎక్టోపిక్ సూచించే గాయపడ్డారు నరాల నుంచి తలెత్తే, ఇది కారణమని భావిస్తున్నారు.మూర్తి 3.14 స్థానిక మత్తు ఒక నొప్పి రాష్ట్ర దారితీస్తుంది ప్రేరణ తరం జోక్యం ఉండవచ్చు పేరు సంభావ్య ప్రదేశాలు సూచిస్తుంది.

పూర్తి పరిమాణం చిత్రాన్ని తెరువు

అత్తి. 3.14

తక్షణమే సూచించే (1-5, ఎగువన) యొక్క తరం యొక్క సాంప్రదాయిక ప్రదర్శనలో సైట్లు; పట్టిక (క్రింద) దైహికమైన నిర్వహించబడుతుంది లిడోసాయినే యాదృచ్ఛిక లేదా రప్పించే సూచించే తగ్గించేందుకు కూడా అంచనా వెయ్యబడింది వద్ద సైట్లు సూచిస్తుంది.ఆ అక్షసంబంధ మరియు పరిధీయ నరాల టెర్మినల్ దిగ్బంధం ప్రాణాపాయ స్థితికి కావలసిన మోతాదుకి తక్కువగా దైహిక లిడోసాయినే సాంద్రతలు వద్ద మొత్తం జంతువుల సన్నాహాల్లో ప్రదర్శించారు చేయలేదు, neuromas అసాధారణ సూచించే అయితే, వెన్ను రూట్ గాంగ్లియా (DRG), మరియు పృష్ఠ హార్న్ nontoxic లిడోసాయినే ప్లాస్మా సాంద్రతలు అణచివేశాయి గమనించండి.WDR, విస్తృత డైనమిక్ పరిధి.

ముగింపు

చాప్టర్ 2 మరియు ఈ అధ్యాయం లో నోసిసేప్టివ్ ప్రాసెసింగ్ యంత్రాంగానికి చర్చలు మాత్రమే ఒక క్లిష్టమైన నిర్వహించారు ఉపరితల తాకే. ఈ వ్యాఖ్యలు కనెక్ట్ సాధారణ థ్రెడ్లు సంక్లిష్టత నొప్పి మరియు స్థూల సంస్థ కాదు మరియు ఆ, ఇతర అవయవ వ్యవస్థలు (ఉదా, హృదయ నియంత్రణ మరియు రక్తపోటు) తో, బహుళ కారణాలు నొప్పి రిపోర్ట్ కారణమయ్యే పెట్టడం ఉన్నాయి. కృత్రిమ రక్తపోటు నియంత్రించే అనేక విధానాలు అందుబాటులో ఉన్నాయి ఎందుకంటే, మరియు తగిన చికిత్స ఎంపిక అస్తవ్యస్థంగా విధానం ఆధారపడి, కాబట్టి అది చాలా మటుకు ఒకే విధానం అన్ని నొప్పి రాష్ట్రాలకు సముచితం కాదని ఉంది. ఈ బహుళ భాగాలు ఫార్మకాలజీ మరియు శరీరధర్మ లోతుగా ఇంప్రూవింగ్ nociception నిర్వహణ కోసం కొత్త టూల్స్ అందించడానికి కొనసాగించాలి.

Dynamics of the Pain Processing System

Acute Activation of Afferent Pain Processing *
Tissue Injury–Induced Hyperalgesia
Psychophysics of Tissue Injury *
Peripheral Afferent Terminal and Tissue Injury
Pharmacology of Peripheral Sensitization
Central Sensitization and Tissue Injury *
Pharmacology of Central Facilitation *
Nerve Injury–Induced Hyperalgesia
Psychophysics of Nerve Injury Pain *
Morphologic Correlates of Nerve Injury Pain
Spontaneous Pain State
Evoked Hyperpathia *
Convergence Between Inflammatory and Nerve Injury Pain States
Overview of Mechanisms of Action of Several Common Pharmacologic Agents That Modify Pain Processing
Opioids *
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs *
N -Methyl-d-Aspartate Receptor Antagonists *
Alpha2 -Adrenergic Agonists
Gabapentinoid Agents ( Fig. 3.13 )
Intravenous Local Anesthetics
Conclusion
References
References
Cover of Pain Management
Pain Management
Second Edition

Copyright © 2011, 2007 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc. All rights reserved.

Want to own this book?
Buy your copy at Elsevier Health Bookstore today

Get rights and content
BOOK CHAPTER
Dynamics of the Pain Processing System Download PDF

Tony L. Yaksh and Z. David. Luo
Pain Management, Chapter 3, 19-30

Open reading mode
Chapter outline

Acute Activation of Afferent Pain Processing 19
Tissue Injury–Induced Hyperalgesia 20
Psychophysics of Tissue Injury 20
Peripheral Afferent Terminal and Tissue Injury 20
Afferent Response Properties 20
Pharmacology of Peripheral Sensitization 20
Central Sensitization and Tissue Injury 21
Dorsal Horn Response Properties 21
Pharmacology of Central Facilitation 22
Glutamate Receptors and Spinal Facilitation 22
Lipid Mediators 22
Nitric Oxide 22
Phosphorylating Enzymes 23
Bulbospinal Systems 23
Nonneuronal Cells 24
Nerve Injury–Induced Hyperalgesia 24
Psychophysics of Nerve Injury Pain 24
Morphologic Correlates of Nerve Injury Pain 24
Spontaneous Pain State 24
Peripheral and Central Activity Generation 24
Changes in Afferent Terminal Sensitivity 26
Evoked Hyperpathia 26
Dorsal Root Ganglion Cell Cross-Talk 26
Afferent Sprouting 26
Dorsal Horn Reorganization 26
Convergence Between Inflammatory and Nerve Injury Pain States 27
Overview of Mechanisms of Action of Several Common Pharmacologic Agents That Modify Pain Processing 27
Opioids 27
Sites of Action 27
Mechanisms of Opioid Analgesia 28
Supraspinal Action of Opioids 28
Spinal Action of Opiates 28
Peripheral Action of Opioids 29
Interactions Between Supraspinal and Spinal Systems 29
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs 29
Peripheral Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs 29
Spinal Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs 29
N -Methyl-d-Aspartate Receptor Antagonists 30
Alpha 2 -Adrenergic Agonists 30
Gabapentinoid Agents 30
Intravenous Local Anesthetics 30
Conclusion 30
Primary afferent input results in the activation of numerous circuits at the spinal and supraspinal levels. As reviewed in Chapter 2 , there are multiple linkages in these systems. An important consequence of research since the 1990s has been the appreciation that afferent input at each synaptic link is subject to modulation by a variety of specific inputs. The net result is that the response evoked by a given stimulus is subject to well-defined influences that can serve to attenuate or enhance the excitation produced by a given physical stimulus. Specifically, these interactive systems alter the encoding of the afferent message and thereby change the perceived characteristics of the stimulus.

For the sake of discussion, the processing of nociceptive information may be considered in terms of the pain behavior that arises from the following three conditions: (1) the behavior evoked by an acute activation of a high-threshold, slowly conducting afferent, (2) the exaggerated pain behavior (hyperalgesia/hyperesthesia) generated following local tissue injury or inflammation, and (3) the hyperalgesia that results secondary to a local peripheral nerve injury. Current work suggests some convergence of these underlying mechanisms in the presence of certain persistent inflammatory states. An overview of the pharmacology and physiology of these dynamic states is provided subsequently.

Acute Activation of Afferent Pain Processing *
* For a more detailed discussion of the material in this section, see Reference 1 .

Acute activation of small afferents by a transient, noninjurious stimulus results in clearly defined pain behavior in humans and animals. This event is mediated by the local stimulus-evoked activation of small, high-threshold afferents leading to the release of excitatory afferent transmitters outlined previously (see Chapter 2 ) and, consequently, the depolarization of spinal projection neurons. The organization of this acutely driven system is typically modeled in terms of linear relationships among stimulus intensity, activity in the peripheral afferent, the magnitude of spinal transmitter release, and the activity of neurons that project out of the spinal cord to the brain. In its most straightforward rendition, this organization resembles the classic “pain pathway” that appears in most texts ( Fig. 3.1 ).

Open full size image
Fig. 3.1
Schematic depicting the principal components of the afferent spinal cord response to an acute high-intensity afferent stimulus. A stimulus intensity–dependent increase in discharge frequency in specific populations of high-threshold primary afferents initiates a stimulus intensity–dependent increase in the firing of dorsal horn neurons (DHN) that projects to higher centers (a wide dynamic range [WDR] neuron is shown here). The outflow of the spinal cord projects to higher centers, as described in Chapter 2 .
Tissue Injury–Induced Hyperalgesia

Psychophysics of Tissue Injury *
* For more detailed discussions of the material in this section, see References 2 and 3 .

With tissue injury, a triad of events is noted shortly after the initiation of the injury: (1) a dull throbbing, aching sensation; (2) an exaggerated response to a moderate intense stimulus (primary hyperalgesia); and (3) an enlarged area around the injury site where a moderate stimulus applied to uninjured tissue generates an aversive sensation (secondary hyperalgesia). It is important to understand what initiates these pain components. As discussed later, it is evident that these events reflect both peripheral and central consequences of the injury and the stimulus presented.

Peripheral Afferent Terminal and Tissue Injury †
† For more detailed discussions of the material in this section, see References 3 and 4 .

Afferent Response Properties

Injury and inflammation in the vicinity of the sensory terminals increase the excitability of C-polymodal nociceptors innervating the injured site. This enhanced excitability is reflected by the appearance of spontaneous afferent activity and a left shift in the stimulus-response curve of the afferent ( Fig. 3.2 ). These events underlie the “triple response”: a red flush around the site of the stimulus (local arterial dilation), local edema (capillary permeability), and a regional reduction in the magnitude of the stimulus required to elicit a pain response (i.e., hyperalgesia). This local response is in part neurogenic in that it results from local antidromic activity in the peripheral collaterals of the sensory terminal. Here activity initiated in the branch proceeds orthodromically. At a local branch point, the action potential proceeds centrally and antidromically, back toward the periphery. At the peripheral terminal, the action potential results in the local release of the content of the afferent terminal for C fibers, such as substance P (SP) and calcitonin gene–related peptide (CGRP), which lead, respectively, to vasodilation (reddening) and plasma extravasation (swelling).

Open full size image
Fig. 3.2
Left top panel , Primary afferent terminal. Local tissue-damaging stimulus leads to firing of the fine afferents and local activation of inflammatory cells. Right top panel , This injury causes the response profile of a high-threshold afferent to shift up and to the left, thus indicating the appearance of spontaneous activity at non-noxious stimulus intensities and an inflection of the stimulus response curve at a lower stimulus intensity. Lower panel , In response to the stimulus, afferent fibers display antidromic release of neuropeptides (substance P/calcitonin gene–related peptide [SP/CGRP]). Hormones, such as bradykinin (Bk), prostaglandins (PGs), and cytokines, or potassium and hydrogen ions (K + /H + ) released from inflammatory cells and plasma extravasation products result in stimulation and sensitization of free nerve endings. 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin).
Pharmacology of Peripheral Sensitization ‡
‡ For more detailed discussions of the material in this section, see References 5 and 6 .

After local tissue injury and inflammation, the milieu of the peripheral terminal is altered secondary to tissue damage and the accompanying extravasation of plasma. These effects result in the concurrent release of a variety of algogenic agents from damaged tissue and from the peripheral terminals of sensory afferents activated by local C-fiber axon reflexes ( Table 3.1 ). These chemical intermediaries have two distinct effects: (1) direct excitation of afferent C fibers; and (2) facilitation of C-fiber activation, resulting in a left shift and increasing slope of the frequency response curve of the C-fiber axon. These peripheral events likely contribute to the ongoing pain and the increase in the reported magnitude of the pain response evoked by a given stimulus (hyperalgesia).

Table 3.1
Representative Classes of Agents Released by Tissue Injury: Activity and Sensitivity of Primary Afferent Fibers
1. Amines: Histamine (mast cells) and serotonin (platelets) are released by a variety of stimuli, including trauma, and many are released by chemical products of tissue damage.
2. Kinin: Bradykinin is synthesized by a cascade that is triggered by the activation of the clotting cascade. Bradykinin acts by specific bradykinin receptors (B1/B2) to activate free nerve endings.
3. Lipidic acids: Lipids such as prostanoids and leukotrienes are synthesized by cyclooxygenases and lipoxygenases. Many prostanoids, such as prostaglandin E 2 can directly activate C fibers and facilitate the excitability of C fibers through specific membrane receptors.
4. Cytokines: Cytokines, such as the interleukins or tumor necrosis factor, are formed as part of the inflammatory reaction involving macrophages and powerfully sensitize C-fiber terminals.
5. Primary afferent peptides: Calcitonin gene–related peptide and substance P are found in and released from the peripheral terminals of C fibers and produce local cutaneous vasodilation, plasma extravasation, and sensitization in the region of skin innervated by the stimulated sensory nerve.
6. Hydrogen ion/potassium ion ([H + ]/[K + ]): Elevated H + (low pH) and high K + are found in injured tissue. These ions directly stimulate C fibers and evoke the local release of various vasodilatory peptides. Various receptors of triglyceride-rich lipoprotein particles are activated by increased H + .
7. Proteinases: Proteinases, such as thrombin or trypsin, are released from inflammatory cells and can cleave tethered peptide ligands that exist on the surface of small primary afferents. These tethered peptides act on adjacent receptors, proteinase-activated receptors, that can depolarize the terminal.
View full size
Central Sensitization and Tissue Injury *
* For more detailed discussions of the material in this section, see References 7 to 12 [2] [3] [4] [5] [6] .

Dorsal Horn Response Properties

As reviewed in Chapter 2 , a close linkage exists between stimulus intensity and frequency of dorsal horn discharge and pain magnitude. In the presence of tissue injury, there is the onset of a persistent discharge of small afferents. It is now appreciated that this persistent discharge can lead to a facilitation of dorsal horn reactivity. In animal studies, dorsal horn wide dynamic range (WDR) in the deep dorsal horn displays a stimulus-dependent response to low-frequency (0.1-Hz) activation of afferent C fibers. Repetitive stimulation of C (but not A) fibers at a moderately faster rate (>0.5 Hz) results in a progressively facilitated discharge. This exaggerated discharge was named wind-up by Lorne Mendell and Pat Wall in 1966 ( Fig. 3.3 ). Intracellular recording has indicated that the facilitated state is represented by a progressive, long-sustained, partial depolarization of the cell that renders the membrane increasingly susceptible to afferent input. Given the likelihood that WDR discharge frequency is part of the encoding of the intensity of a high-threshold stimulus, and that many of these WDR neurons project in the ventrolateral quadrant of the spinal cord (i.e., spinobulbar projections), this augmented response is believed to be an important component of the pain message.

Open full size image
Fig. 3.3
Right, Single-unit recording from a wide dynamic range (WDR) neuron in response to an electrical stimulus delivered at 0.1 Hz. A very reliable, stimulus-linked response is evoked at this frequency. Left, In contrast, when the stimulation rate is increased to 0.5 Hz, there is a progressive increase in the magnitude of the response generated by the stimulation. Middle, This facilitation, which results from the C-fiber input and not from A-fiber input, is called wind-up.
Protracted pain states such as those that occur with inflamed or injured tissue would routinely result in such an augmented afferent drive of the WDR neuron and then to the ongoing facilitation. Thus, there would be an enhanced response to a given stimulus (leading to a left shift in the stimulus response curve for the dorsal horn WDR neuron). This sensitization also provides a probable mechanism for the otherwise puzzling change in the size of the receptive field where a stimulus applied to a dermatome adjacent to the injury may yield a pain sensation. As reviewed in Chapter 2 , primary afferents entering through a given root make synaptic contact in the spinal level of entry, but they also send collaterals rostrally and caudally to more distant segments, where they can activate these distant neurons (although with less security than at the segment of entry). However, as schematically defined in Figure 3.4 , current thinking suggests that, in the presence of a conditioning injury stimulus, the distant second-order neuron may become sensitized by the high-frequency activity such that input from that proximal dermatome will lead to an intense activation of the distant neuron that provides a “pain signal” referred to the proximal dermatome.

Open full size image
Fig. 3.4
Receptive field (RF) of a dorsal horn neuron depends on its segmental input and the input from other segments that can activate it.
After injury in RF 1, neuron 1 becomes “sensitized.” Collateral input from RF 2 normally is unable to initiate sufficient excitatory activity to activate neuron 1, but after sensitization, RF 2 input is sufficient. Now the RF of neuron 1 is effectively RF1 + RF2. Thus, local injury by spinal mechanisms can lead acutely to increased receptive fields such that stimuli applied to a noninjured RF can contribute to the post–tissue injury sensation.
The preceding observations regarding this dorsal horn system have been shown to have behavioral consequences. Psychophysical studies have shown that a discrete injury to the skin of the volar surface of the arm or the direct activation of small afferents by the focal injection of a C-fiber stimulant (capsaicin) results in a small area of primary hyperesthesia surrounded by a much larger area of secondary hyperesthesia. If a local anesthetic block is placed proximal to the injection site before the insult, the onset of the secondary hyperesthesia is prevented. Moreover, WDR wind-up studies are typically carried out in animals under 1 MAC (i.e., minimum alveolar concentration) anesthesia. One would speculate that in patients, the processes considered in the following discussion that lead to spinal facilitation would occur even with such MAC anesthesia. The implication of the afferent-evoked facilitation is that it is better to prevent small afferent input than to deal with its sequelae. This observation is believed to represent the basis for the consideration of the use of preemptive analgesics (e.g., agents and modalities that block small afferent input).

Pharmacology of Central Facilitation *
* For a more detailed discussion of the material in this section, see Reference 13 .

Based on the foregoing commentary and the discussion in Chapter 2 , a reduction in C-fiber–evoked excitation in the dorsal horn by blocking axon transmission (sodium channel blockers), by blocking release of small afferent transmitter (as with opiates), or by blocking the postsynaptic receptor (e.g., NK1 for SP or α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid [AMPA] for glutamate) will diminish the magnitude of the afferent drive and, accordingly, the facilitated processing evoked by protracted small afferent input. However, the wind-up state reflects more than the repetitive activation of a simple excitatory system. The following is a review of systems that are part of the afferent pathway and other systems that particularly contribute to facilitated processing at the spinal level.

Glutamate Receptors and Spinal Facilitation

The first real demonstration that spinal facilitation represented unique pharmacology was presented by showing that the phenomenon was prevented by the spinal delivery of antagonists for the N -methyl- d -aspartate (NMDA) receptor. Importantly, these antagonists had no effect on acute evoked activity in dorsal horn neurons, but they reduced wind-up. Behavioral work demonstrated that such drugs had no effect on acute pain thresholds but reduced the facilitated states induced after tissue injury and inflammation. As noted, the NMDA receptor does not appear to mediate acute excitation. This finding reflects an important property of this receptor. Under normal resting membrane potentials, the NMDA receptor is in a state referred to as a magnesium block . In this condition, occupancy by glutamate will not activate the ionophore. If a modest depolarization of the membrane (as produced during repetitive stimulation secondary to the activation of AMPA and SP receptors) occurs, the magnesium block is removed, permitting glutamate to activate the NMDA receptor. When this happens, the NMDA channel permits the passage of calcium ( Fig. 3.5 ). This increase in intracellular calcium then serves to initiate the downstream components of the excitatory and facilitatory cascade. The excitation generated by small primary afferent input has been found to lead to many distinct biochemical events that can serve to enhance the response of dorsal horn neurons and lead to phenomena such as wind-up. Although the activation of the NMDA receptor is an important element of that facilitatory process, it is only one of many. Several representative examples of cascades leading to spinal sensitization are considered here.

Open full size image
Fig. 3.5
Left , Schematic showing the synapse between a C fiber and a second-order dendrite I in the superficial dorsal horn. The synaptic linkage is composed of multiple excitatory transmitters acting on several receptors on the second-order neuron. Right , Schematic of an N -methyl-d-aspartate (NMDA) ionophore. As indicated in the text, the NMDA receptor is a calcium (Ca ++ ) ionophore that, when activated, results in an influx of Ca. To be activated, the receptor requires the occupancy by glutamate (GLU), the removal of the magnesium (Mg) block by a mild membrane depolarization, the occupancy of the “glycine site,” and several allosterically coupled elements, including the “polyamine site.” Together, these events permit the ionophore to be activated. AMPA, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid; Na, sodium; NK1, neurokinin 1 receptor; SP, substance P.
Lipid Mediators

In the presence of repetitive afferent stimulation, increased intracellular calcium in spinal neurons leads to the activation of a cascade that releases prostaglandins. These prostanoids act on specific receptors that are presynaptic and postsynaptic to the primary afferent and serve to enhance primary afferent transmitter release and to facilitate the discharge of the postsynaptic dorsal horn neuron ( Fig. 3.6 ). The presynaptic effect is believed to be through a facilitation of the opening of the voltage-sensitive calcium channel that is necessary for transmitter release. The postsynaptic action is mediated by the inactivation of a glycine receptor, which is otherwise acted on by glycine released from an inhibitory interneuron. This glycinergic inhibitor interneuron reflexively regulates the magnitude of the firing of the second-order neuron. Loss of the glycinergic inhibition is believed to result in an enhanced response to the afferent input. Cyclooxygenase (COX) inhibitors inhibiting the COX-2 enzyme have been shown to act spinally to block spinal prostanoid release and to diminish injury-evoked hyperalgesia. These results are consistent with the demonstration of the constitutive expression of the several synthetic enzymes, including several phospholipases (PLA 2 ) and the two COX isoforms.

Open full size image
Fig. 3.6
Schematic of primary afferent synapse with second-order neuron in the superficial dorsal horn. On depolarization, multiple transmitters are released. In the presence of persistent depolarization, the glutamate (GLU) receptor is activated, and this leads to increased intracellular calcium (Ca ++ ). This process initiates a variety of cascades, including the activation of nitric oxide synthase (NOS) and the release of nitric oxide. Through P38 mitogen–activated kinase (P38 MAPK), phospholipase A 2 (PLA 2 ) and cyclooxygenase (COX) lead to the formation and release of prostaglandins (PGE 2 ). Prostaglandins can act presynaptically to increase the opening of voltage-sensitive calcium channels and postsynaptically to inhibit the activation of a glycinergic inhibitory interneuron. These combined effects are believed to facilitate the activation of the second-order neuron by an afferent input. EP-r, prostaglandin receptor; NMDA-r, N -methyl-D-aspartate receptor; SP, substance P.
Nitric Oxide

Nitric oxide (NO) is released following spinal afferent activation through several constitutively expressed NO synthases. NO has been shown to play a role in central facilitation phenomena by increasing transmitter release (see Fig. 3.6 ). Similarly, in the spinal cord, NO synthase inhibitors have been shown to prevent hyperalgesia.

Phosphorylating Enzymes

Many enzymes found in neurons can phosphorylate specific sites on various enzyme channels, receptors, and channels. Several of these protein kinases in spinal neurons have been shown to be activated by high-frequency small afferent input. Two examples of this effect are provided by the role of protein kinase C (PKC) and P38 mitogen–activated protein kinase (P38 MAPK). PKC is activated in the presence of increased intracellular calcium and has been shown to phosphorylate certain proteins, including the NMDA receptor. This NMDA receptor phosphorylation has been demonstrated to enhance the functionality of that channel and to lead to increased calcium passage when the channel is activated. This process enhances the postsynaptic effect of any given amount of glutamate release. P38 MAPK is known to be one of the kinases that serve to activate PLA 2 . Thus, the formation of prostaglandins dependent on the freeing of arachidonic acid by this enzyme is activated by that kinase. Importantly, activation of P38 MAPK is also known to increase the transcription of specific proteins. In the case of P38 MAPK, one such protein whose expression is increased by P38 MAPK activation is COX-2. Therefore, in the presence of persistent afferent stimulation, activation of this isoform initiates downstream events that change the expression of several proteins relevant to pain processing. This recitation is meant to provide an insight into the types of events that can be mediated by these kinases and is not exhaustive.

Bulbospinal Systems

It is known that afferent input particularly arising from the lamina I marginal cells (see Chapter 2 ) will activate ascending pathways and lead to excitatory input into the brainstem. At the medullary level, norepinephrine- and serotonin-containing cells have been identified that project into the spinal dorsal horn (e.g., bulbospinal projections). Although these descending pathways have long been considered to be inhibitory, this inhibitory effect is likely the result of the noradrenergic systems. Of particular interest, the serotonergic systems have been shown to play an important facilitatory role in the wind-up observed in WDR neurons evoked by small afferent input. Thus, small afferent input activates lamina I projections into the medulla. These activate descending 5-hydroxytryptamine (serotonin; 5-HT) projections, which are excitatory, facilitate the discharge of WDR neurons ( Fig. 3.7 ).

Open full size image
Fig. 3.7
Schematic showing the linkage whereby small afferent input activates a lamina I cell that projects to the medulla. This projection has been shown to activate a raphe spinal serotonergic projection into the dorsal horn. This input, although an excitatory serotonin receptor, will augment the discharge of the wide dynamic range (WDR) neuron. 5-HT, 5-hydroxytryptamine (serotonin).
Nonneuronal Cells

At the spinal level, large populations of astrocytes and microglia are present. Although these cell systems play an important trophic role, it is increasingly evident that they are also able to regulate the excitability of local neuronal circuits effectively. Thus, astrocytes can regulate extracellular glutamate levels by active reuptake and secretion. These cells also are potent releasers of a variety of active factors such as adenosine triphosphate, lipid mediators, and cytokines. By gap junctions, activation of one astrocyte can lead to a spread of activation that can influence cells over a spatially extended volume. Microglia are similarly interactive by their ability to be activated by a variety of products released from primary afferents and from other neuronal and non-neuronal cells. Spinal agents known to block the activation of astrocytes (fluorocitrate) and microglia (minocycline) have been shown to diminish excitatory states initiated by peripheral injury and tissue injury rapidly and significantly. In addition to their ability to be influenced by local neuronal circuitry, circulating cytokines (interleukin-1ß [IL-1ß]/tumor necrosis factor-α [TNFα]) released by injury and inflammation can activate perivascular astrocytes and microglia. Accordingly, these cells provide an avenue whereby circulating products can influence neuraxial excitability ( Fig. 3.8 ).

Open full size image
Fig. 3.8
Schematic displays the linkage between the primary afferent and the second-order neuron. The illustration also emphasizes the presence of astrocytes and microglia, which are activated by various products released from activated neurons and from the non-neuronal cells. In addition, the microglia are able to sample the content of the vasculature and these products, such as interleukin-1ß (IL-1ß), can activate these cells. The net effect is that these non-neuronal cells can alter the excitability of local neuronal circuits. AMPA-r, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; ATP, adenosine triphosphate; BDNF, brain-derived neurotrophic factor; Glu, glutamate; NMDA-r, N -methyl-D-aspartate receptor; NO, nitric oxide; PG, prostaglandin; SP, substance P; TNF, tumor necrosis factor.
Nerve Injury–Induced Hyperalgesia

Psychophysics of Nerve Injury Pain *
* For more detailed discussions of the material in this section, see References 14 and 15 .

Over time, after a variety of injuries to the peripheral nerve, a constellation of pain events will appear. Frequent components of this evolving syndrome are as follows: (1) incidences of sharp, shooting sensations referred to the peripheral distribution of the injured nerve; and (2) pain secondary to light tactile stimulation of the peripheral body surface (tactile allodynia). This composite of sensory events was formally recognized by Silas Weir Mitchell in the 1860s. This pain state emphasizes the anomalous role of low-threshold mechanoreceptors (Aß afferents). The ability of light touch to evoke this anomalous pain state indicates that the injury has led to a reorganization of central processing (i.e., it is not necessarily the result of a peripheral sensitization of high-threshold afferents). In addition to these behavioral changes, the neuropathic pain condition may display other contrasting anomalies, including, on occasion, an ameliorating effect of sympathectomy of the afflicted limb and an attenuated responsiveness to analgesics, such as opiates. As an overview, the spontaneous pain and the miscoding of low-threshold afferent nerves are believed to reflect (1) an increase in spontaneous activity in axons in the injured afferent nerve and/or the dorsal horn neurons and (2) an exaggerated response of dorsal horn neurons to normally innocuous afferent input.

Morphologic Correlates of Nerve Injury Pain

Following peripheral nerve ligation or section, several events occur that signal long-term changes in peripheral and central processing. Thus, in the periphery after an acute mechanical injury of the peripheral afferent axon, an initial dying back (retrograde chromatolysis) proceeds for some interval, at which time the axon begins to sprout and to send growth cones forward. The growth cone frequently fails to make contact with the original target and displays significant proliferation. Collections of these proliferated growth cones form structures called neuromas .

As reviewed in the following sections, the peripheral injury leads not only to changes at the injury site but also to a very prominent reorganization of the nature of the proteins that are expressed in the dorsal root ganglion (DRG) and spinal cord, as well as the activation of a variety of circuits and cascades involving neuronal and non-neuronal cells.

Spontaneous Pain State †
† For more detailed discussions of the material in this section, see References 16 to 18 [2] [3] .

Peripheral and Central Activity Generation

Under normal conditions, primary afferents show little if any spontaneous activity. After peripheral nerve ligation or section, several events are noted to occur: (1) persistent small afferent fiber activity originating after a period from the lesioned nerve in both myelinated and unmyelinated axons and (2) spontaneous activity developing from the DRG of the injured nerve. Accordingly, the spontaneous pain sensation may be related to this ongoing afferent traffic. An important question is the source of this afferent traffic. One cannot exclude the likelihood of a spinal generator. Early work indeed demonstrated that after rhizotomy, an increase in activity over time was observed in WDR neurons. With regard to the peripheral generator, several mechanisms have become likely ( Fig. 3.9 ).

Open full size image
Fig. 3.9
Following nerve injury over an interval of days to weeks, the neuroma of the injured afferent and its dorsal root ganglion (DRG) cell begin to display ectopic activity. Na, sodium; TNFα, tumor necrosis factor-α.
Increased expression of channels

The events occurring following nerve injury have shown major changes in the proteomics of the DRGs and associated injured axon. Several families of protein that are of particular interest are those associated with the several classes of voltage-gated channels.

Sodium Channels Multiple sodium channels have been identified, based on structure (NaV 1.1 to NaV 1.9), tetrodotoxin sensitivity (TTX), and their activation kinetics. Based on these designations, some of the subtypes are limited in their expression to small primary afferents (NaV 1.8 and 1.9), and some are limited to large myelinated afferents as well as to the central nervous system (NaV 1.3). After nerve injury, there is significant up-regulation of a variety of sodium channels in the neuroma and in the DRG of the injured large and small axons (e.g., NaV 1.3, 1.8, and 1.9). Consistent with the role of sodium channels is that the spontaneous activity originating from the neuromas and from the DRG is blocked by intravenous lidocaine at plasma concentrations lower than those that block conduction in the nerve.

Potassium Channels Potassium channels regulate the terminal and soma polarization state. In the action potential, increased potassium channel activity leads to repolarization of the membrane and thus reduces the probability of repetitive discharge. Decreasing membrane expression on a variety of potassium channels has been observed. This down-regulation of potassium channels leads to enhanced axonal activity.

Calcium Channels Calcium channels serve as charge carriers and as vehicles by which depolarization may lead to increased influx of calcium. For transmitter release, this influx serves to mobilize synaptic vesicles for transmitter release. Various calcium channels (CaV) are expressed in the DRG, and their up-regulation has been reported. Of particular interest is that a component of the N-type calcium channel expressed on the extracellular lumen, which is prominently up-regulated after nerve injury, is the alpha 2 delta subunit. As noted later, this is the probable binding site for a family of agents that have efficacy in nerve injury pain states. Many of these changes represent a reversion of the DRG to a neonatal phenotype that is associated with increased excitability.

Changes in Afferent Terminal Sensitivity

The sprouted terminals of the injured afferent axon display a characteristic growth cone that has transduction properties that were not possessed by the original axon. These properties include significant mechanical and chemical sensitivity. Thus, these spouted endings may have sensitivity to numerous humoral factors, such as prostanoids, catecholamines, and cytokines such as TNFα. This evolving sensitivity is of particular importance given that current data suggest that after local nerve injury there is the release of a variety of cytokines, particularly TNFα, that can directly activate the nerve and neuroma. In addition, after nerve injury, an important sprouting of postganglionic sympathetic efferents can lead to the local release of catecholamines. This situation is consistent with the observation that after nerve injury, the postganglionic axons can initiate excitation in the injured axon (see later). These events are believed to contribute to the development of spontaneous afferent traffic after peripheral nerve injury.

Evoked Hyperpathia *
* For more detailed discussions of the material in this section, see References 13 and 19 to 21 [2] [3] .

The observation that low-threshold tactile stimulation yields a pain state has been the subject of considerable interest. As noted, most investigators agree that these effects are often mediated by low-threshold afferent stimulation. Several underlying mechanisms have been proposed to account for this seemingly anomalous linkage.

Dorsal Root Ganglion Cell Cross-Talk

Following nerve injury, evidence suggests that “cross-talk” develops between afferents in the DRG and those in the neuroma. Depolarizing currents in one axon would generate a depolarizing voltage in an adjacent quiescent axon. This depolarization would permit activity arising in one axon to drive activity in a second. In this manner, it is hypothesized that a large low-threshold afferent would drive activity in an adjacent high-threshold afferent.

Afferent Sprouting

Under normal circumstances, large myelinated (Aß) afferents project into the spinal Rexed laminae III and deeper. Small afferents (C fibers) tend to project into spinal laminae II and I, a region consisting mostly of nociceptor-responsive neurons. Following peripheral nerve injury, it has been argued that the central terminals of these myelinated afferents (A fibers) sprout into lamina II of the spinal cord. With this synaptic reorganization, stimulation of low-threshold mechanoreceptors (Aß fibers) could produce excitation of these neurons and could be perceived as painful. The degree to which this sprouting occurs is a point of current discussion, and although it appears to occur, it is considerably less prominent than originally proposed.

Dorsal Horn Reorganization

Following peripheral nerve injury, numerous events occur in the dorsal horn. This finding suggests altered processing wherein the response to low-threshold afferent traffic can be exaggerated.

Spinal glutamate release

The post–nerve injury pain state is dependent on spinal glutamate release. After nerve injury, a significant enhancement in resting spinal glutamate secretion occurs. This release is in accord with (1) an increased spontaneous activity in the primary afferent and (2) the loss of intrinsic inhibition that may serve to modulate resting glutamate secretion (see later). The physiologic significance of this release is emphasized by the following convergent observations: (1) intrathecally delivered glutamate evokes powerful tactile allodynia and thermal hyperalgesia through the activation of spinal NMDA and non-NMDA receptors and (2) the spinal delivery of NMDA antagonists attenuates the hyperpathic states arising in animal models of nerve injury. As reviewed earlier in this chapter, NMDA receptor activation mediates neuronal excitability. In addition, the NMDA receptor is a calcium ionophore that, when activated, leads to prominent increases in intracellular calcium. This increased calcium initiates a cascade of events that includes the activation of a variety of enzymes (kinases), some of which phosphorylate membrane proteins (e.g., calcium channels and the NMDA receptors), whereas others (e.g., the mitogen-activated kinases [MAP kinases]) mediate intracellular signaling that leads to the altered expression of a variety of proteins and peptides (e.g., COXe and dynorphin). This downstream nuclear action is believed to herald long-term and persistent changes in function. Various factors have been shown to enhance glutamate release. Two examples are discussed further here.

Nonneuronal cells

Following nerve injury, investigators have shown a significant increase in activation of spinal microglia and astrocytes in the spinal segments receiving input from the injured nerves. Of particular interest is that, in the presence of diseases such as bone cancer, such up-regulation has also been clearly shown. As reviewed earlier, microglia and astrocytes are activated by a variety of neurotransmitters and growth factors. Although the origin of this activation is not clear, when it occurs, it leads to increased spinal expression of COX, NO synthase, glutamate transporters, and proteinases. Such biochemical components have been shown to play important roles in the facilitated state.

Loss of intrinsic gabaergic/glycinergic control

In the spinal dorsal horn, large numbers of small interneurons contain and release γ-aminobutyric acid (GABA) and glycine. GABA/glycinergic terminals are frequently presynaptic to the large central afferent terminal complexes and form reciprocal synapses, whereas GABAergic axosomatic connections on spinothalamic cells have also been identified. Accordingly, these amino acids normally exert an important tonic or evoked inhibitory control over the activity of Aß primary afferent terminals and second-order neurons in the spinal dorsal horn. The relevance of this intrinsic inhibition to pain processing is provided by the observation that simple intrathecal delivery of GABA-A receptor or glycine receptor antagonists will lead to powerful, behaviorally defined tactile allodynia. Similarly, animals genetically lacking glycine-binding sites often display a high level of spinal hyperexcitability. These observations lead to consideration that following nerve injury, loss of GABAergic neurons may occur. Although data do support a loss of such GABAergic neurons, the loss appears to be minimal. A second alternative is that after nerve injury, spinal neurons regress to a neonatal phenotype in which GABA-A activation becomes excitatory. This excitatory effect is secondary to reduced activity of the membrane chloride (Cl − ) transporter, which changes the reversal current for the Cl − conductance. Increasing membrane Cl − conductance, as occurs with GABA-A receptor activation, results in membrane depolarization.

Dynorphin

The peptide dynorphin has been identified within the spinal cord. Following peripheral nerve injury, spinal dorsal horn expression of dynorphin is increased. Intrathecal delivery of dynorphin can initiate the concurrent release of spinal glutamate and potent tactile allodynia. This allodynia is reversed by NMDA antagonists.

Sympathetic input

Following peripheral tissue injury, spontaneous discharge appears in otherwise silent small axons. This spontaneous activity is blocked by lidocaine, the sodium channel blocker, at concentrations that do not block the conducted potential. After peripheral nerve injury, innervation of the peripheral neuroma by postganglionic sympathetic terminals is increased. Investigators have shown that an ingrowth of postganglionic sympathetic terminals occurs in the DRGs of the injured axons. These postganglionic fibers form baskets of terminals around the ganglion cells. Several properties of this innervation are interesting: (1) they invest all sizes of ganglion cells, but particularly type A (large ganglion cells); (2) the innervation occurs principally in the DRG ipsilateral to the lesion, but in addition, there is innervation of the contralateral ganglion cell; and (3) stimulation of the ventral roots of the segments containing the preganglionic efferents will produce activity in the sensory axon by an interaction either at the peripheral terminal at the site of injury or by an interaction at the level of the DRG. This excitation is blocked by intravenous phentolamine, a finding emphasizing an adrenergic effect ( Fig. 3.10 ).

Open full size image
Fig. 3.10
After injury to the peripheral nerve, postganglionic sympathetic afferents sprout into the neuroma. Similar sprouting occurs to the dorsal root ganglion (DRG) of the injured axon. Importantly, electrophysiologic studies have shown that the activation of preganglionic sympathetic outflow to the neuroma or the DRG initiates ectopic activity.
The observations that sympathetic innervation increases in the ganglion after nerve injury and that afferent activity can be driven by sympathetic stimulation provide some linkage between these efferent and afferent systems and suggest that an overall increase in sympathetic activity per se is not necessary to evoke the activity. These observations also provide a mechanism for the action of alpha antagonists (phentolamine) and alpha 2 agonists (clonidine), agents that have been reported to be effective after topical or intrathecal delivery. Thus, alpha 2 receptors may act presynaptically to reduce sympathetic terminal release. Spinally, alpha 2 agonists are known to depress preganglionic sympathetic outflow. In either case, to the extent that pain states are driven by sympathetic input, these states would be diminished accordingly. This consideration provides some explanation of why opiates do not exert a potent effect on the allodynia observed after nerve injury. As summarized earlier, neither microagonists nor alpha 2 agonists alter large afferent input, yet alpha 2 agonists may reduce allodynia. This differential action may result from the fact that opiates, unlike the alpha 2 agonist agents, do not alter sympathetic outflow (as indicated by the lack of effect of spinal opiates on resting blood pressure).

Convergence Between Inflammatory and Nerve Injury Pain States

In the preceding section, the discussion emphasized that several sets of mechanisms underlie the altered processing that arises after tissue and nerve injury. In the presence of persistent injury and inflammation, signs suggesting of a systems response engendered by nerve injury may appear. Thus, with nerve injury, activation of satellite cells and the appearance of cyclic adenosine monophosphate–dependent transcription factor (ATF-3) are commonly observed in the DRG. Investigations have suggested that such changes may also be observed in the presence of persistent inflammatory states. This property suggests that a component of the effects (e.g., observed in rheumatoid disease in which the pain state persists in spite of a significant resolution of the inflammatory signs) may reflect a transition from acute inflammatory mechanisms to a condition representing nerve injury.

Overview of Mechanisms of Action of Several Common Pharmacologic Agents That Modify Pain Processing

Earlier, the discussion considered the various aspects of the pharmacology of the systems that underlie the dynamic aspects of pain processing. The following text briefly considers mechanisms whereby certain pharmacologic modalities exert their action to produce a change in pain processing.

Opioids *
* For more detailed discussions of the material in this section, see References 22 and 23.

Systemic opioids have been shown to produce a powerful and selective reduction in the human and animal response to a strong and otherwise noxious stimulus. Current data emphasize that these agents may interact with one or a combination of three receptors: mu, delta, and kappa. Given the widespread use of this class of drugs, the site through which these effects are mediated and the mechanisms of those actions are points of interest. Direct assessment of the locus of action can be addressed initially by the focal application of the agent to the various purported sites of action, and the effects of such injections on behavior and the pharmacology of those local effects (to ensure a receptor-mediated effect) can be examined.

Sites of Action

Supraspinal sites

Microinjection mapping in animals prepared with stereotactically placed guide cannulae revealed that opioid receptors are functionally coupled to the regulation of the animal's response to strong and otherwise noxious mechanical, thermal, and chemical stimuli, which excite small primary afferents. Of the sites that have been principally identified, the most potent is the mesencephalic periaqueductal gray matter (PAG). Here, the local action of morphine blocks nociceptive responses in a variety of species. Other sites identified to modulate pain behavior in the presence of an opiate are the mesencephalic reticular formation (MRF), medial medulla, substantia nigra, nucleus accumbens and ventral forebrain, and amygdala.

Spinal cord

Intrathecal opiates produce a powerful effect on nociceptive thresholds in all species.

Peripheral sites

Early studies suggested a possible action of morphine at the site of peripheral injury. Investigators emphasized that the peripheral injection of opiates following the initiation of an inflammation would reduce the hyperalgesic component at doses that did not redistribute centrally.

Mechanisms of Opioid Analgesia

Given the diversity of sites, it is unlikely that all the mechanisms whereby opiates act within the brain to alter nociceptive transmission are identical. Several mechanisms through which opiates may act to alter nociceptive transmission have been identified.

Supraspinal Action of Opioids

Several specific mechanisms are recognized. Two are discussed here ( Fig. 3.11 ).

Open full size image
Fig. 3.11
Schematic of organization of opiate action within the periaqueductal gray matter (PAG).
In this schema, mu (μ) opiate actions block the release of γ-aminobutyric acid (GABA) from tonically active systems that otherwise regulate the projections to the medulla, thus leading to an activation of PAG outflow. The overall organization of the mechanisms whereby a PAG mu opiate agonist can alter nociceptive processing is presented in the adjacent schematic. The following mechanisms are hypothesized: (1) PAG projection to the medulla, which serves to activate bulbospinal projections releasing serotonin and/or norepinephrine at the spinal level; (2) PAG outflow to the medulla, where local inhibitory interaction results in an inhibition of ascending medullary projections to higher centers; (3) opiate binding within the PAG may be preterminal on the ascending spinofugal projection; this preterminal action would inhibit input into the medullary care and mesencephalic core; outflow from the PAG can modulate excitability of dorsal raphe (4) and locus ceruleus (5), from which ascending serotonergic and noradrenergic projections originate to project to the limbic system and forebrain.
Bulbospinal projections

Morphine in the brainstem inhibits spinal nociceptive reflexes. Microinjection of morphine into various brainstem sites reduces the spinal neuronal activity evoked by noxious stimuli. These effects are in accord with a variety of studies in which (1) activation of bulbospinal pathways known to contain norepinephrine or 5-HT inhibit spinal nociceptive activity; (2) pharmacologic enhancement of spinal monoamine activity (by the delivery of alpha agonists) leads to an inhibition of spinal activity; (3) microinjection of morphine into the brainstem increases the spinal release of norepinephrine; and (4) the spinal delivery of alpha 2 antagonists reverses the effects of brainstem opiates on spinal reflexes and analgesia. These observations are in accord with the effects produced when the bulbospinal pathways are directly stimulated and emphasize that the actions of opiates in the PAG are, in fact, associated with an increase in spinifugal outflow.

Forebrain mechanisms modulating afferent input

Although ample evidence suggests that opiates interact with the mesencephalon to alter input by a variety of direct and indirect systems, the behavioral sequelae of opioids possess a significant component that reflects the affective component of the organism's response to the pain state. Significant rostral projections from the dorsal raphe nucleus (5-HT) and the locus ceruleus (norepinephrine) connect the PAG with forebrain systems and are known to influence motivational and affective components of behavior.

Spinal Action of Opiates

At the spinal level, opioid receptors are present presynaptically on the terminals of small primary afferents and postsynaptically on the second-order neurons. The presynaptic action of morphine through the G-protein–coupled receptor reduces the opening of voltage-sensitive calcium channels and thereby reduces the release of small afferent transmitters. The postsynaptic action reflects a facilitating linkage to voltage-sensitive potassium channels, which then hyperpolarize the second-order neuron and render it resistant to depolarization. These joint effects are believed to underlie the primary regulatory effects of spinal opiates on spinal nociceptive input ( Fig. 3.12 ).

Open full size image
Fig. 3.12
Poststimulus histogram showing the effects of intravenous morphine on the firing of a single dorsal horn wide dynamic range neuron after single activation of A- and C-fiber input. As indicated, early (A-mediated) and late (A/C) activation of the cell occurs. The later-phase activation is preferentially sensitive to morphine (5 mg/kg intravenously) compared with the early component. These effects are readily reversed by naloxone. R, reording; S, stimulating.
Peripheral Action of Opioids

Opioid binding sites are transported in the peripheral sensory axon, but there is no evidence that these sites are coupled to mechanisms governing the excitability of the membrane. High doses of agents, such as sufentanil, can block the compound action potential, but this effect is not naloxone reversible and is thought to reflect a local anesthetic action of the lipid-soluble agent. It is certain that opiate receptors exist on the distant peripheral terminals. Opioid receptors have been shown to be present on the distal terminals of C fibers, and agonist occupancy of these sites can block antidromic release of C-fiber transmitters (e.g., SP/CGRP, “axon reflex”; see the discussion of pharmacology of peripheral sensitization). Importantly, the models in which peripheral opiates appear to work are those that possess a significant degree of inflammation and are characterized by a hyperalgesic component. This finding raises the possibility that these peripheral actions normalize a process leading to an increased sensitivity to the local stimulus environment but do not alter normal transduction. The mechanisms of the antihyperalgesic effects of opiates applied to the inflamed regions (e.g., in the knee joint) are, at present, unexplained. It is possible, for example, that opiates may act on inflammatory cells that are releasing cytokines and products that activate or sensitize the nerve terminal.

Interactions Between Supraspinal and Spinal Systems

As discussed earlier, opioids with an action limited to the spinal cord and to the brainstem are able to produce a powerful alteration in nociceptive processing. Ample evidence indicates that the effects of opiate receptor occupancy in the brain synergize with the effects produced by the concurrent occupancy of spinal receptors. Various studies have shown that the concurrent administration of morphine spinally and supraspinally leads to prominent synergy (i.e., maximal effect with a minimal combination dose).

Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs *
* For more detailed discussions of the material in this section, see References 24 and 25 .

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are widely prescribed agents that have been shown to have significant utility in a variety of acute (postoperative) as well as chronic (cancer, arthritis) pain states. Although NSAIDs may differ in potency, all are believed to have the same efficacy. Importantly, human and animal studies have emphasized that these agents serve not to alter pain thresholds under normal conditions but to reduce a hyperalgesic component of the underlying pain state. NSAIDs are structurally diverse but have a common feature in their ability to function as inhibitors of the enzyme COX, the essential enzyme in the synthesis of prostaglandins. Current thinking emphasizes both peripheral and central mechanisms of action.

Peripheral Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs

Prostanoids are synthesized at the site of injury and can act on the peripheral afferent terminal to facilitate afferent transduction and augment the inflammatory state. To that degree, inhibition of prostaglandin synthesis by blocking COX can diminish that hyperalgesic state and can reduce the magnitude of inflammation. The analgesic potency of the NSAIDs, however, does not co-vary uniquely with the potency of these agents as inhibitors of inflammation.

Spinal Action of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs

Intrathecal injection of NSAIDs, at doses that are inactive with systemic administration, attenuates the behavioral response to certain types of noxious stimuli, a finding that indicates a central action of the agent. As reviewed earlier, the repetitive activation of spinal neurons or the direct excitation of dorsal horn glutamate or SP receptors evokes a facilitated state of processing and the release of prostaglandins. The direct application of several prostanoids to the spinal cord leads to a facilitated state of processing (hyperalgesia). Accordingly, it is currently considered that COX inhibitors can, by their effect on COX-2, exert an acute action that prevents the initiation of the hyperalgesic state otherwise produced by the local spinal action of prostaglandins (see Fig. 3.6 ).

N -Methyl-d-Aspartate Receptor Antagonists *
* For a more detailed discussion of the material in this section, see Reference 26

Ketamine is classified as a dissociative anesthetic, but there is a clinical appreciation that ketamine can provide a significant degree of “analgesia.” The current thinking is that ketamine acts as an antagonist at the glutamate receptor of the NMDA subtype. As reviewed earlier, the NMDA site is thought to be essential in evoking a hyperalgesic state following repetitive small afferent (C-fiber) input (see Fig. 3.5 ). In addition, some investigators believe that certain states of allodynia may be mediated by a separate spinal NMDA receptor system, and NMDA antagonists have been shown to diminish the dysesthetic component of the causalgic pain states.

Alpha 2 -Adrenergic Agonists †
† For a more detailed discussion of the material in this section, see Reference 27 .

Systemic alpha 2 -adrenoceptor agonists have been shown to produce significant sedation and mild analgesia. As reviewed earlier, bulbospinal noradrenergic pathways can regulate dorsal horn nociceptive processing by the release of norepinephrine and the subsequent activation of alpha 2 -adrenergic receptors. Consequently, the spinal delivery of alpha 2 agonists can produce powerful analgesia in humans and animal models. This spinal action of alpha 2 is mediated by a distinct receptor but with a mechanism similar to that employed by spinal opiates: (1) alpha 2 binding is presynaptic on C fibers and postsynaptic on dorsal horn neurons, (2) alpha 2 receptors can depress the release of C-fiber transmitters, and (3) alpha 2 agonists can hyperpolarize dorsal horn neurons through a Gi-coupled potassium channel. There is growing appreciation that clonidine may be useful in neuropathic pain states. The mechanism is not clear, but the ability of alpha 2 agonists to diminish sympathetic outflow, either by a direct preterminal action on the postganglionic fiber, thereby directly blocking catecholamine release, or by action spinally on preganglionic sympathetic outflow, has been suggested.

Gabapentinoid Agents ( Fig. 3.13 ) ‡
‡ For more detailed discussions of the material in this section, see References 28 and 29 .

Several molecules with a similar structural motif were synthesized to be GABA mimetics with anticonvulsant activity. Their activity in a variety of neuropathic conditions was defined, and subsequent work emphasized that these agents had no affinity for GABA sites. Mechanistically, these molecules show high affinity for a neuronal membrane site that corresponds to the alpha 2 delta subunit. This subunit is associated with the extracellular component of the voltage-sensitive calcium channel family. At the spinal level, this binding site is densely present in the superficial dorsal horn in the substantia gelatinosa The importance of the alpha 2 delta binding is strongly supported by the observation that point mutations of the alpha 2 delta sequence leads to a loss of binding of gabapentin and a parallel loss of anti-hyperalgesic activity. At present, it can be stated that although the mechanism of action of this family of agents is not fully understood, this family of agents exerts a potent action on facilitated processing, as evoked in the postinjury pain state in the changes in spinal function that occur after peripheral nerve injury.

Open full size image
Fig. 3.13
Gabapentinoid agents.
GABA, γ-aminobutyric acid.
Intravenous Local Anesthetics §
§ For a more detailed discussion of the material in this section, see Reference 30 .

The systemic delivery of sodium channel blockers has been shown to have analgesic efficacy in a variety of neuropathies (diabetic), nerve injury pain states (causalgia), and late-stage cancer, as well as in lowering intraoperative anesthetic requirements. Importantly, these effects occur at plasma concentrations lower than those required to produce frank block of nerve conduction; for lidocaine, effective concentrations may be on the order of 1 to 3 µg/mL. As reviewed earlier, the mechanism of this action is believed to reflect the importance of the up-regulation of the sodium channel that occurs in the injured axon and DRG. This increase is believed to underlie, in part, the ectopic activity arising from the injured nerve. Figure 3.14 indicates the potential sites where local anesthetics may interfere with impulse generation that leads to a pain state.

Open full size image
Fig. 3.14
Schematic showing sites of generation of spontaneous activity (1-5, top ); the table (below) indicates the sites at which systemically administered lidocaine has been hypothesized to reduce spontaneous or evoked activity. Note that axonal and peripheral nerve terminal blockade has not been demonstrated in whole animal preparations at sublethal systemic lidocaine concentrations, whereas abnormal activity in neuromas, dorsal root ganglia (DRG), and dorsal horn is suppressed by nontoxic lidocaine plasma concentrations. WDR, wide dynamic range.
Conclusion

The discussions of the mechanism of nociceptive processing in Chapter 2 and in this chapter only touch on a complex organized substrate. The common threads connecting these comments are that the complexity emphasizes that pain is not a monolithic entity and that, as with other organ systems (e.g., cardiovascular regulation and hypertension), multiple causes lead to the pain report. Because many approaches to regulating elevated blood pressure are available, and the selection of the appropriate therapy depends on the mechanism in the disorder, so too is it likely that a single approach will not be appropriate for all pain states. Improving insight into the pharmacology and physiology of these multiple components should continue to provide new tools for the management of nociception.

Hari's Random Thoughts by Hariharan Ramamurthy

Saturday, April 01, 2017

Dynamics of the Pain Processing System

No comments:

Pages

Search This Blog